环境污染源DEHP致隐睾症发生跨代遗传的基因组印记修饰机制

隐睾是小儿最常见的泌尿生殖畸形，显著影响患者的生育能力及增加睾丸恶变率。流行病学及课题组前期研究表明：环境中重要的"白色"污染源DEHP与隐睾的发生具有明显的相关性；基因组DNA甲基化修饰状态改变；并且出现子代"获得性"隐睾跨代遗传现象，但其机制尚未阐明。本课题拟在前期工作基础上，将DEHP在胎鼠性腺发育的关键时期作用于孕鼠(F0), 研究F1-F4代"获得性"隐睾跨代遗传的演变情况，观察胰岛素样因子3和睾酮的表达，检测F1-F4代基因组DNA甲基化水平，并动态监测三种DNA甲基化转移酶的表达；同时，利用甲基化间区位点扩增技术（AIMS）筛选雄性生殖系统发育过程中的关键性印记基因，以探明基因组印记修饰在"获得性"隐睾跨代遗传发生、发展过程中的作用和机制。最终为生物制药靶位选择及临床有效干预隐睾的发生，提高我国人口素质，提供科学的实验依据。

隐睾是小儿最常见的泌尿生殖畸形，显著影响患者的生育能力及增加睾丸恶变率。流行病学及课题组前期研究表明：环境中重要的“白色”污染源DEHP 与隐睾的发生具有明显的相关性；基因组DNA 甲基化修饰状态改变；并且出现子代“获得性”隐睾跨代遗传现象，但其机制尚未阐明。本课题拟在前期工作基础上，将DEHP在胎鼠性腺发育的关键时期作用于孕鼠，研究F1-F3代“获得性”隐睾跨代遗传的演变情况，发现随着遗传代数的增加，DEHP对子代生殖功能的损伤逐渐降低。同时动态监测F1-F3代睾丸中3种DNA甲基化转移酶的表达水平，发现Dnmt1、Dnmt3a和Dnmt3b的表达随着遗传代数增加表达下调。通过对F1-F3代基因组DNA进行甲基化测序以筛选出雄性生殖系统发育过程中的关键性印记基因，从而探明基因组印记修饰在“获得性”隐睾跨代遗传发生、发展过程中的作用和机制。此外，在构建动物模型的过程中发现DEHP还可导致子代雄鼠出现尿道下裂，且严重程度与DEHP呈剂量依赖性。随后对其发生机制进行了深入研究，发现TGF-β和MAPK信号通路在尿道下裂的大鼠或患儿的阴茎包皮组织中表达明显上调。最终为生物制药靶位选择及临床有效干预隐睾和尿道下裂的发生，提高我国人口素质，提供科学的实验依据。