环境污染源DEHP诱发尿道下裂的分子机制及其干预研究

环境污染日趋严重已引起社会高度重视，研究提示作为重要白色污染源的增塑剂DEHP与先天性尿道下裂发病密切相关。先天性尿道下裂是小儿时期最常见的外生殖器畸形，我们前期研究证实DEHP会导致胎鼠尿道下裂并上调阴茎中TGF-β1与ATF3的表达，但DEHP致畸机制尚不清楚。.本研究拟在前期工作基础上，运用细胞及器官培养、整体原位杂交等技术，对DEHP所致鼠阴茎及人包皮成纤维细胞株毒性损伤进行多层次研究。体内外施以不同干预因素，动态观察阴茎发育及细胞生长情况，检测PPARγ、TGF-β1及ATF3等表达改变，揭示PPARγ与TGF-β1-ATF3信号通路在DEHP致畸中发挥的作用，以及PPARγ对TGF-β1的调控作用；探索有效干预DEHP毒性作用方法，为预防环境污染对胎儿外生殖器的发育毒性损伤提供理论依据。

先天性尿道下裂是小儿时期最常见的外生殖器畸形，研究提示作为重要白色污染源的增塑剂DEHP与先天性尿道下裂发病密切相关。前期研究证实DEHP会导致胎鼠尿道下裂并上调阴茎中TGF-β1与ATF3的表达，但DEHP致畸机制尚不清楚。本研究在前期工作基础上，运用免疫组化、PCR、western以及器官培养、整体原位杂交等技术，对DEHP所致鼠阴茎毒性损伤以及人包皮中多个相关基因进行多层次研究。结果表明DEHP成功诱导出尿道下裂鼠动物模型；TGF-β1下调ATF3 的表达，TGF-β1抗体不能抑制ATF3 的表达；患儿包皮中TGF-β1的表达低于正常组，而c-Jun氨基末端激酶（JNK）以及Smad的表达高于正常组。研究提示DEHP诱导胎鼠尿道下裂可能与其上调TGF-β1及ATF3表达有关，TGF-β1对ATF3的负性调节可能是尿道下裂发生机制的关键环节。TGF-β1、JNK、Smad基因可能与尿道下裂发病机制密切相关，为深入研究尿道下裂的遗传以及表观遗传机制奠定了理论基础。