眼局部纳米载药系统经角膜途径吸收分布特征及其对药物治疗效果的影响研究

Nanocarriers have the capacity to adhere to the mucosa and interact with the epithelium, improve the topical penetration of large and poorly water-soluble molecules. Compared with the traditional eye drops, topical ocular nanocarriers dramatically prolong the drug residence time and improve the bioavailability greatly. The corneal pathway is the most important route for the absorption of topical ocular drug carriers. Thus, it is crucial for developing the preparation technology, optimizing the dosage regimen and improving the therapeutic effect to investigate the absorption mechanism of the topical ocular nanocarriers through the corneal pathway and reveal the characteristics of the procedure of absorption, distribution and drug release. The nanoemulsions (NE), nanoparticles (NP), polymeric micelles (PM) and a new employed nano materials “Graphene oxide”(GO) will be used for the topical ocular delivery of terbinafine. The absorption, distribution and drug release characteristics of these oclular nanocarriers will be compared and the impact to the treatment of a mouse fungal keratitis model of Filamentous fungi will be studied systemically.

纳米载药系统具有粘膜粘附能力、与角膜上皮细胞相互作用以及促进难溶性大分子药物眼部吸收的能力。与传统的滴眼剂相比可显著延长药物在眼表的驻留时间，提高药物的生物利用度。角膜途径是眼局部给药系统眼部吸收的最主要途径。纳米载药系统因为材料的不同及制备工艺的差异，在角膜中的吸收机制相差较大，可对治疗效果产生非常大的影响。因此研究不同类型眼局部纳米载药系统经角膜吸收的机制，揭示这些给药系统经角膜途径吸收、分布与释放过程的特征，对于改进制剂工艺、优化给药策略，改善眼部疾病治疗效果意义重大。我们拟采用纳米乳(NE)、纳米粒(NP)、聚合物胶束(PM)以及一种新型的纳米材料“氧化石墨烯（GO）”等四种纳米载药系统对抗真菌药特比萘芬进行眼部药物传递，对比考察这几类纳米载药系统经角膜途径的吸收，分布和释放特征，并验证这些特征对小鼠丝状真菌角膜炎模型治疗作用的影响。

眼局部应用的纳米载药系统在角膜中的吸收机制差异较大，因此研究不同纳米载药系统经角膜吸收的机制，对于改进制剂工艺、优化给药策略，改善眼表疾病治疗效果意义重大。我们采用了纳米乳(NE)、纳米粒(NP)、聚合物胶束(PM)以及一种新型的纳米材料“氧化石墨烯（GO）”等四种纳米载药系统对抗真菌药盐酸特比萘芬（TH）进行眼部药物传递，对比考察了这几类纳米载药系统经角膜途径的吸收，分布和释放特征。研究发现TH纳米乳（TH-NE）和TH聚合物胶束（TH-PM）的物理化学稳定性好，载药量高，眼部刺激性低，适和TH的眼部传递。表层角膜上皮细胞可以迅速高效地吸收纳米给药系统，但上皮细胞向内部转运药物的效率却很低，被吸收的大部分药物集中分布于上皮的表层；而在上皮缺损的情况下，粒径是影响纳米给药系统在基质中渗透的关键因素，小粒径的TH-PM（14 nm）在角膜基质的渗透具有明显的优势，能够快速有效地透过基质，进入内皮层和房水。而粒径为65nm的TH-NE以及粒径为100nm的二氧化硅纳米粒均不能有效地通过角膜基质。值得注意的是无论上皮完整与否，不具备特殊眼部滞留能力的纳米给药系统在角膜中消除速度均比较快，同时释放药物的速度缓慢。这样会导致药物随纳米给药系统被快速消除，不能及时释放而无法发挥治疗作用。因此设计眼局部应用纳米给系统应充分注意其角膜渗透能力、滞留能力以及释药特征。