联合应用肿瘤微环境修复与多靶点智能纳米载药系统提高肿瘤治疗效果

Tumor cells and tumor microenvironment is mutual impact and development. Tumor microenvironment provides tumor appropriate conditions for growth and metastasis, bulits a fence resisting tumor treatment. Based on the characteristics of tumor and microenvironment and advantages of multiple targets therapy, we desire to teratment cancers using a novel two-wave strategy. The first-wave treatment intends to repair the tumor microenvironment, including inhibition of inflammatory cytokines and other signal molecules in the tumor microenvironment, reduction of angiogenesis, decrease of tumor interstitial fluid pressure,etc. Through cutting off the connection between tumor and its microenvironment, to reduce the tumor growth and proliferation, and provide a more suitable therapy environment for the second-wave treatment. The second-wave treatment selects siRNA and cytotoxic drugs in order to achieve synergistic effect of multi-target therapy. A smart multifunctional nano-delivery system modified with targeting ligand and penetrating peptide that response to the tumor microenvironment will be built in order to improve the effect of tumor treatment. The study can provide references for tumor therapy through the determination of biomarkers in tumor and on signal transduction pathway, the targeting and penetration mechanism, and the interaction of tumor and its microenviroment. The project intends to promote the development of pharmaceutics.

肿瘤细胞和肿瘤微环境互相影响，共同发展。肿瘤微环境形成了有利于肿瘤生长、转移的条件，构成抵抗肿瘤治疗的壁垒。本课题拟根据肿瘤微环境的特点和多靶点治疗的机理，采用两波段治疗肿瘤。第一波的药物针对肿瘤微环境进行修复，抑制肿瘤微环境中的炎性因子和其他信号分子，减弱肿瘤新生血管的增长，降低肿瘤较高的间质液压，通过切断肿瘤与微环境之间的联系，降低肿瘤的生长增殖，并为第二波治疗提供一个更适宜的治疗环境。第二波治疗选择作用于不同靶点的siRNA及细胞毒药物，构建靶向和穿透效率强的肿瘤微环境响应的智能纳米递送系统，对肿瘤进行多靶点的治疗，提高肿瘤的治疗效果。通过肿瘤和传导通路中生物标记物和生物信号的研究，靶向和穿透机理的研究，以及肿瘤和微环境交互作用的研究，为肿瘤治疗提供参考，推动药剂学的发展。

在肿瘤发生、发展、侵袭的过程中，癌细胞影响肿瘤周围的环境，使肿瘤微环境处于适合肿瘤的发生、发展和转移等一系列的生理状态。同时，肿瘤微环境影响肿瘤细胞的生存状态，并能协助肿瘤细胞逃避人体的免疫监视、抵抗化疗、放疗等癌症治疗，制造一个适于肿瘤发生、发展和转移的“生存微环境”。肿瘤微环境就像围绕在肿瘤细胞周围的“堡垒屏障”，支持肿瘤生长，抵抗肿瘤治疗。.基于肿瘤微环境的特点与多靶点治疗的机理，选择肿瘤细胞杀伤药物及肿瘤微环境改善药物，对肿瘤进行多靶点的治疗。以肿瘤微环境改善药物对肿瘤微环境进行修复，抑制肿瘤微环境中的炎性因子和其他信号分子，减弱肿瘤新生血管的增长，降低肿瘤较高的间质液压，通过切断肿瘤与微环境之间的联系，消除“堡垒屏障”。联合细胞毒药物，构建靶向和穿透效率强的肿瘤微环境响应的智能纳米递送系统，提高肿瘤的治疗效果。.针对血管新生在肿瘤发生与发展中的重要作用，采用抑制血管新生与杀伤肿瘤细胞的联合策略，同时递送siRNA与细胞毒药物以实现协同治疗。针对固体肿瘤的高间质液压抵抗药物在肿瘤的扩散，以及慢性炎症环境对肿瘤生长的刺激，采用肿瘤微环境改善药物地塞米松和细胞毒药物联合治疗固体肿瘤。针对肿瘤干细胞对药物的治疗抵抗和药物的耐药机制，联合应用环巴胺抑制肿瘤干细胞和抑制外排蛋白分泌，在肿瘤复发和转移机制上进行探索。肿瘤相关的成纤维细胞通过合成微环境蛋白构成了肿瘤基质的主要成分，是较差的药物递送和减弱化疗药物治疗效果的因素，它协助肿瘤细胞对药物治疗产生一定的内源性抵抗。曲尼司特和TGF抑制剂在抗肿瘤药物递送之前给药促进了肿瘤的治疗效果。根据肿瘤微环境的特点，设计制备肿瘤微环境响应释放药物的纳米靶向制剂，提高了对肿瘤特异的杀伤作用，减少副作用。.在本基金的资助下，本课题在给药系统的构筑及表征，体内外生物学的分子水平、细胞水平、动物体内水平、肿瘤治疗效应、体内外相关性等方面进行系统研究，在新型给药系统提高肿瘤治疗效果上取得一定的突破，推动肿瘤治疗的进程和纳米医药学科的发展。在本基金的资助下，申请了3项发明专利；共发表论文21篇，其中SCI收录论文16篇；培养13名研究生。