细胞色素P450 1A2/46A1在阿尔茨海默病中的作用及其机制研究

近年来的研究表明，高胆固醇血症以及脑内炎症浸润均与阿尔茨海默病（AD）密切相关。本项目组前期研究发现，参与花生四烯酸代谢的细胞色素P450 1a2(Cyp1a2）和参与胆固醇代谢的Cyp46a1，其mRNA在AD转基因小鼠大脑中的表达水平比野生型的显著下降，结合国内外的最新研究进展，提出CYP1A2/46A1表达下调或者功能缺失是AD发病的重要影响因素这一假说。本项目拟在AD转基因小鼠以及细胞模型上，观察Cyp1a2/46a1的表达和功能变化；通过过表达或干扰手段，分析CYP1A2/46A1表达变化对AD的影响；通过检测脑内胆固醇、Aβ以及炎性相关介质等主要指标，阐明CYP1A2/46A1在AD中的作用机制；通过收集临床AD患者和健康人的全血标本，分析CYP1A2基因SNP对AD的易感性。本研究从CYP这个新视点为揭示AD的发生机制奠定基础，为AD的预防和防治提供理论基础和新的治疗靶点。

近年来的研究表明，高胆固醇血症以及脑内的炎症浸润均与阿尔茨海默病（Alzehimer’s disease，AD）的发病密切相关。本项目组前期研究发现，参与花生四烯酸代谢的细胞色素P450 1a2 (cyp1a2)和参与胆固醇代谢的cyp46a1 mRNA水平，在5XFAD小鼠大脑中的表达比野生型显著下降。结合国内外的最新研究进展，提出CYP1A2/46A1表达下调或功能缺失是AD发病的重要影响因素这一假说。本项目通过体内外实验深入探讨了CYP1A2/46A1在AD中的作用及其可能的机制。结果显示，5XFAD小鼠大脑皮质和海马中cyp46a1的mRNA和蛋白表达水平均比野生型小鼠相应部位显著下降，但在Aβ（25-35）诱导AD细胞模型上二者的表达均无变化。通过立体定位仪将携带人源CYP46A1的慢病毒分别过表达到5XFAD小鼠的大脑皮质和海马上，结果发现，该小鼠的认知障碍得到显著改善，脑内Aβ的生成也显著减少，同时脑内的小胶质细胞、星形胶质细胞以及一些炎症因子如IL-1β和TNF-α的表达均显著降低，提示CYP46A1在AD的发生发展过程中起关键作用。本研究从CYP46A1这个新视点去解释AD的发生机制，为AD的预防和治疗提供了理论基础和新的靶点。