基于金催化串联反应的天然产物Ganocins A-C全合成及生物学活性研究

Ganocins A-C were isolated from the fruiting bodies of Ganoderma cochlear, one of the most famous Chinese medicinal materials, in 2014 by Qiu and colleagues from Kunming Institute of Botany, CAS, and there is no total synthesis has been accomplished up to now. Research showed that they exhibit potent anti-Alzheimer’s disease activity and can decrease AChE to protect the CNS and improve memory. From structurally, the common part of the compounds are all contain a 2,3-fused chromanone structure unit, which is also widely exist in other active natural products. However, there are some disadvantages for the construction of the 2,3-fused chromanone framework in present reported strategy, such as multi-step synthesis, complex operation, low yield, and difficult to derivatization. In this project, we designed a novel, practical and efficient synthetic strategy for natural products Ganocins A-C based on our developed gold-catalyzed cascade reaction for the synthesis of 2,3-fused chromanones and “one-pot process” Michael addition/alkylation as key steps. The value of this research subject is that it enriches the chemistry for the total synthesis of these type natural products, and it has also potential applications in the lead compound discovering. Some exciting preparatory results have been achieved.

天然产物Ganocins A-C是由昆明植物所的邱明华研究员于2014年从我国最著名的药材之一的灵芝中提取得到的，目前还没有全合成报道。活性测试表明其具有较强的抗老年痴呆活性，有助于提高记忆力。从化学结构上来分析，该类化合物的共同点是都含有一个苯并2，3-并环γ-二氢吡喃酮结构单元，而该结构单元也广泛存在于其他活性天然产物中。目前报道的构建该骨架的策略中，绝大多数方法都存在需要多步合成、操作繁琐、产率低、难于衍生化等缺点。对此，本项目拟应用我们自己发展的金催化反应构建苯并2，3-并环γ-二氢吡喃酮骨架的新方法和“一锅法”Michael加成/烷基化反应作为关键反应步骤，设计制定新颖、简洁、高效的合成路线，以完成天然产物Ganocins A-C的全合成。开展本课题的研究不仅对丰富该类天然产物的全合成研究具有学术意义，而且对相关先导化合物的发现具有潜在的实用价值。前期探索已经取得了满意的结果。

天然产物Ganocins A-C是从我国著名的药材灵芝中分离得到。活性测试表明其具有抗老年痴呆活性，有助于提高记忆力。由于天然资源中含量稀少，限制了对其进一步活性研究。因此，本项目利用我们发展的金催化串联环化反应为关键步骤，开展对天然产物Ganocins A-C的全合成研究。在此基础上，设计合成天然产物类似物并进行相关活性测试。此外，针对其中遇到的具体化学问题，合理地进行有机合成方法学研究。. 因此，本项目主要开展了以下内容：①天然产物Ganocins A-C的全合成；②设计合成天然产物类似物并进行抗老年痴呆活性测试；③针对天然产物合成中遇到的双键异构现象，发展在芳杂环骨架上引入异戊烯基的简洁方法和杂环化合物的高效合成方法。. 项目执行以来，已申请专利1项和在重要国际期刊发表高质量SCI论文9篇，其中2篇ACIE、1篇ChemSusChem、2篇CC、1篇OL、1篇JOC、1篇OBC、ChemistryOpen 1篇。具体包括：①完成天然产物Ganocin B和C的首次全合成（Org. Biomol. Chem. 2016, 14, 10362-10365），为目标天然产物的合成提供了一条直接的途径。②设计合成了3个天然产物类似物并进行了抗老年痴呆活性研究，结果表明无明显活性改变。③针对天然产物Ganocin B和C中双键异构现象，在本项目的资助下，发展了在芳杂环骨架上直接引入异戊烯基的简洁方法（ChemistryOpen 2016, 5, 535-539; J. Org. Chem. 2017, 82, 11173-11181）；进一步，发展了多种杂环化合物的高效合成方法，包括吲哚多环化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 9939-9943），茚并喹啉衍生物（ChemSusChem 2017, 10, 2360-2364），异吲哚啉酮（Chem. Commun. 2017, 53, 5665-5668）,噁唑（Org. Lett. 2017, 19, 6108-6111）和苯并[b]氧杂䓬（Chem. Commun. 2018, 54, 11562-11565）。考虑到异戊烯基片段在天然产物及药物分子中的重要性与合成上的挑战性，以及杂环骨架在药物分子中的广泛存在性，这些转化为新药及其相关功能分子的发现提供了广阔的物质基础。