基于烯基磺酰胺不对称串联环化反应的天然产物全合成研究

This proposal focuses on the building of polycyclic indolines, by means of enantioselective tandem formal [2 + 2 + 1] reactions of tryptamine derived-sulfonyl enamides with diazo compound, as well as the total synthesis of a series of optically active akuammiline alkaloids. Akuammiline alkaloids are a type of polycyclic indolines with unique structures, which have shown remarkable potential value in the development of anti-tumor drugs, antibiosis and anti-inflammatory. The preliminary findings show that the [2 + 2 + 1] strategy for the construction of the core skeleton of akuammiline alkaloids is feasible, and both good yield and good enantioselectivity were obtained in the asymmetric version of the [2 + 2 + 1] reaction. The proposal provides new strategies for the route design of polycyclic indoline natural products, and new thoughts for the asymmetric catalytic methodologies.

本项目针对含有多环吲哚啉结构天然产物的结构特征，利用色胺衍生的烯基磺酰胺和重氮丙二酸酯的不对称催化串联环化反应构筑天然产物的核心骨架，实现一系列的灯台碱家族生物碱的对映选择性全合成。灯台生物碱是一类环系复杂的具有多环吲哚啉结构单萜吲哚生物碱，在抗肿瘤、抗菌、抗炎症等药物研发中具有重要的潜在应用价值。初步的研究结果表明，基于烯基磺酰胺的串联环化反应构建天然产物核心骨架的合成策略可行，在与重氮丙二酸酯的不对称催化反应中能够取得良好的收率和对映选择性。本项目为含有多环吲哚啉骨架的天然产物提供全合成路线设计的新策略，为不对称催化方法学研究提供新思路。

多环吲哚啉骨架广泛地存在于具有重要生物活性的天然产物和药物分子中，这类化合物在合成化学、化学生物学、药物开发等领域有着非常重要的应用。由于其具有复杂的环系结构以及多个立体中心和季碳中心，对于该类结构的高效合成一直是合成化学领域研究的热点。本项目针对含有多环吲哚啉结构天然产物的结构特征，利用色胺衍生的烯基磺酰胺、烯醇醚等廉价易得的合成子，基于张力环开环/环化策略，发展了多个不对称催化串联环化新反应，包括：烯基磺酰胺与重氮酮的不对称[2+1+2]串联环化反应，色胺衍生的烯基磺酰胺与重氮丙二酸酯的不对称[2+1+2]环戊烷化反应，环丙烷与环己酮的不对称[3+2]开环/环化反应等；高效地构筑了天然产物(-)-vindolinine、(-)-2(S)-cathafoline和heliespirones A的核心骨架；并且实现了(-)-deoxoapodine、(-)-kopsifoline D 等7个具有多环吲哚啉结构的单萜吲哚生物碱的全合成。本项目为含有多环吲哚啉骨架的天然产物提供全合成路线设计的新策略，为不对称催化方法学研究提供新思路。