DM1仿生纳米笼系统靶向肿瘤干细胞抗乳腺癌转移的研究

Cancer metastasis is the primary cause of breast cancer related deaths, and the cancer stem-like cells (CSCs) are the origin of metastasis. In this project, we attempt to design and develop a novel biomimetic nanocage delivery system with selective CSCs targeting capability to suppress the breast cancer metastasis. The cytotoxic DM1 was selected as therapeutic agent against CSCs while apoferritin was used as the nanocage drug delivery carriers. DM1 was loaded into the apoferritin nanocage to develop the DM1 loaded biomimetic ferritin-nanocage system (DFN). By exploiting the natural bioinspired functions of ferritin and the nanometric size effects, DFN could be efficiently delivered to the sites of tumor, penetrate into the deep inner side of tumor mass, and effectively target the CSCs via the biomimetic pathways. We emphasized on the targeting capability of DFN to CSCs, the inhibitory effects on breast cancer metastasis and exploring the inherent possible mechanism. DFN can be a promising biomimetic delivery nanocarrier to targeting CSCs, which can offer an effective novel strategy for treating breast cancer metastasis by eradicating the CSCs.

肿瘤转移是乳腺癌患者死亡的最主要原因，而肿瘤干细胞是肿瘤转移的根源。本项目针对乳腺癌转移的关键问题，提出利用生物仿生纳米递释系统高效靶向肿瘤干细胞抗乳腺癌转移的新思路。以杀伤肿瘤干细胞候选药物DM1作为模型，以去铁蛋白纳米笼作为仿生纳米载体，构建DM1仿生纳米笼载药系统（DFN），用于高效特异性靶向肿瘤干细胞抗乳腺癌转移的研究。该系统中，DM1能够有效杀伤肿瘤干细胞，去铁蛋白纳米笼由于其自然仿生特性能够在体内具有较长的循环时间和高效靶向肿瘤，并利用其小尺度效应渗透到肿瘤组织的内部，进而被肿瘤干细胞高度特异性摄取，形成了能够高效靶向肿瘤干细胞的仿生纳米载药系统。本项目拟重点研究DFN靶向肿瘤干细胞的效率及其通过靶向肿瘤干细胞抗乳腺癌转移的作用机理。该项目有望在靶向肿瘤干细胞抗肿瘤转移的研究方面取得突破，并为乳腺癌转移的治疗提供一种创新性的探索。

肿瘤干细胞（CSCs）被称为肿瘤转移的根源，在肿瘤组织中比例非常少，且呈高度异质性分布。本项目选择DM1等模型药物，以去铁蛋白等仿生载体材料，构建了基于铁蛋白仿生纳米笼、仿生脂蛋白系统以及M2巨噬细胞仿生囊泡载药系统，实现了对瘤内CSCs的高效递送，显著改善对乳腺癌等肿瘤生长与转移的治疗效果。研究发现：.（1）铁蛋白仿生纳米笼在富集CSCs细胞瘤球模型中的摄取提高6倍，主要通过SCARA5途径摄取，不仅提高对瘤内癌细胞的递送，同时实现了对乳腺癌模型中ALDH、SOX2和OCT4等CSCs的高效递送，大幅降低了瘤内ALDH阳性CSCs细胞的比例，显著抑制了乳腺癌肿瘤的生长与转移，乳腺癌肺转移降低90%以上.（2）提出并证实利用仿生脂蛋白系统通过光热效应破坏肿瘤基质屏障提高纳米药物靶向肿瘤细胞/CSCs的新策略，显著提高了DM1脂蛋白系统靶向瘤内癌细胞和CSCs的递送效率，在4T1模型中肿瘤复发率降低50%，肿瘤生长抑制率可达96%，肺转移发生率降低了83%，在人MCF-7移植瘤模型肿瘤复发率降低了80%。.（3）提出利用M2巨噬细胞膜包被的载药系统用于特异性靶向瘤内CSCs的新思路，在4T1和MCF-7两种细胞中可抑制细胞的成瘤球能力和ALDH阳性CSCs的比例，提高在瘤内肿瘤细胞区域和CD90表达细胞区域的递送，改善对瘤内ALDH、SOX-2和OCT-4标记的CSCs递送能力，4T1小鼠模型肿瘤抑制率可达84%，ALDH阳性CSCs比例降低了98%，肺部转移转移病灶的数目降低94%。.（4）相关研究在Nat Commun、Adv Mater等国际权威期刊发表论文11篇（IF>10的7篇），其中1篇被APSB选为封面论文，1篇被Nat Commun选为亮点文章，授权发明专利2项，获中国药学会科学技术奖一等奖1项（第2完成人）、国家自然科学二等奖1项（第4完成人），培养博士毕业生4人、硕士毕业生2人，张志文获得中组部万人计划青年拔尖人才计划资助，在中国药学大会、ChinaNanomedicine、中国药物制剂大会等学术会议作报告11次。圆满完成了本项目的各项研究任务，实现了预期目标。