基于铂(IV)配合物的靶向或多靶点抗肿瘤前药研究

This project is to design and prepare novel antitumor Pt(IV) prodrugs, with multiple pharmacological actions, by introducing functional groups, respectively, to the axial position of octahedral geometry around a Pt(IV) atom with cisplatin or oxaliplatin as a basal unit. These functional groups include (i) Biotin that selectively binds biotin receptor, (ii) Silmitasertib (CX-4945) that selectively combines with casein kinase 2 (CK2), and (iii) Indomethacin that is a COX-2 inhibitor, which are applied as antitumor targets of the resulting Pt(IV) prodrugs. These Pt(IV) complexes will be investigated on their antitumor features by target or multi-target actions, their ability of overcoming cisplatin-resistance, and their representative antitumor mechanism of action. Meanwhile, our Pt(II) drug candidates DN604 (a carboplatin derivative) and DN603 (an oxaliplatin derivative) will also be used to take the place of cisplatin or oxaliplatin to obtain the corresponding Pt(IV) prodrugs. The comprehensive anticancer nature of the resulting Pt(IV) complexes, derived from the combination of the same functional group with different Pt(II) drug units or different functional groups with the same Pt(II) drug unit will be summarized to explore the prospective of the representative prodrug.

将作用于生物素受体、酪蛋白激酶2、环氧合酶-2靶点的药物单元------生物素、CX-4945 (Silmitasertib)和吲哚美辛, 分别引入到顺铂或奥沙利铂为基元的Pt(IV)八面体结构轴向中，制备具有多功能药理作用的新型抗肿瘤Pt(IV)前药，一是考察其靶向抗肿瘤作用或多靶点抗肿瘤的协同作用，二是研究其克服顺铂耐药的性能，三是探讨代表性化合物的抗肿瘤作用机制；同时，利用具有自主知识产权的Pt(II)候选药物DN604(卡铂衍生物)和DN603(奥沙利铂衍生物)，开展上述工作。通过比较相同药物单元和不同Pt(II)基元结合、不同药物单元和相同Pt(II)基元结合所得的Pt(IV)配合物的综合抗癌性质，探索代表性化合物的成药前景。

为了提高顺铂类药物的抗肿瘤活性、降低毒性，特别是克服肿瘤对顺铂的耐药，研究人员近十多年来选择了化学性质较为稳定、动力学相对惰性，以顺铂为基元的六配位的铂(IV)配合物作为研究对象，通过在轴向引进靶向或作用于不同靶点的药物单元，借助铂(II)和引入的药物单元靶向或协同抗肿瘤作用，以期克服顺铂耐药。本项目在此研究领域开展了下述几方面的工作：.1. 具有靶向功能的Pt(IV)配合物研究: 基于蛋白激酶靶点、细胞表面受体和肿瘤微环境开展了具有靶向功能的Pt(IV)配合物研究，主要涉及靶向CK2激酶、靶向肿瘤缺氧、靶向生物素受体、靶向雌激素受体、骨靶向和干扰RAS-RAF信号通路等靶点的Pt(IV)配合物的设计、合成、体内外抗肿瘤活性与作用机制及克服顺铂耐药性能。.2. 具有多功能的Pt(IV)配合物研究: 结合已知微管抑制剂或已知药物（如抗炎药物吲哚美辛，抗肿瘤药物汉黄芩素、苯丁酸氮介、氯尼达明、组蛋白去乙酰化酶抑制剂和谷胱甘肽转移酶抑制剂)，开展了具有多功能的抗肿瘤Pt(IV)配合物的设计、合成、体内外抗肿瘤活性及其作用机制研究。.3. 具有靶向-诊断-治疗“三合一”功能的Pt(IV)配合物研究: 设计合成了包含有雄激素受体结合配体、香豆素衍生物和顺铂片段的“三合一”杂合体，具有靶向诊断治疗的特性；此外，还设计合成了含有NQO1靶向的Pt(IV)配合物和醌丙酸单元的三种杂化化合物，具有更好的抗肿瘤作用和克服耐药的能力。.4. 具有免疫功能的Pt(IV)配合物研究: 选择了两种具有免疫调节作用的色氨酸2,3-双加氧酶抑制剂，通过将其引入到Pt(IV)配合物结构中，合成了多个具有免疫调节功能的抗肿瘤铂化合物，研究了它们的抗肿瘤生物活性及免疫应答性能。..整个项目设计合成了10余个系列总数超过80个的Pt(IV)配合物，深入研究了它们抗肿瘤作用，探讨了它们的作用机制和克服耐药作用，为获得高效低毒且能够克服顺铂耐药的铂候选药物打下了基础。项目研究成果在J. Med. Chem., Chem. Commun., Cancer Lett., Inorg. Chem., Eur. J. Med. Chem., Bioconjugate Chem., Biochem. Pharamcology等刊物上发表论文25篇，申请发明专利3项，其中1项专利已授权。