SIRT3抑制高血压心肌纤维化的作用及机制研究

Hypertensive cardiac fibrosis, which is a disproportionate accumulation of fibrillar collagen, is an integral feature of the remodeling characteristic of the failing heart，and also independent risk factor of fatal cardiovascular events. SIRT3, a NAD+ dependent deacetylase, has been shown to deacetylate many proteins involved in metabolism and transcription, so it seems that SIRT3 have considerable redundancy in targets and regulate the fundamental aspects of longevity like cell survival, metabolism, and stress resistance. Previous studies have suggested that SIRT3 could block the cardiac hypertrophic，however，there is limited knowledge about SIRT3 in hypertensive cardiac fibrosis. In our study，hypertensive cardiac fibrosis model was constructed by using constriction of the thoracic aorta (TAC) in vivo, and in vitro, transdifferentiation of myofibroblasts were induced by using Angiotensin II or phenylephrine. We seek to explore the role of SIRT3 in suppression of hypertensive cardiac fibrosis, including interaction with some pre-fibrotic factors such as SMAD3、Krüppel factors. This project aimed to supply new knowledge and methods about prevention of hypertensive cardiac fibrosis.

高血压心肌纤维化是一种常见的高血压病靶器官损害，是心功能由代偿向失代偿转变的主要病理表现，是致死性心血管事件的独立危险因素。SIRT3是一类依赖NAD+的非组蛋白去乙酰化酶，能够通过去乙酰化作用调节多种代谢酶和转录因子的乙酰化状态并影响其活性，从而参与细胞存活、能量代谢、氧化应激等多种细胞功能的调节。既往有研究报道过表达SIRT3可以抑制心肌肥厚的发生和发展，但是关于其在心肌纤维化方面的研究较少。本研究拟以胸主动脉缩窄术（TAC）构建压力负荷性小鼠心肌纤维化模型，探讨SIRT3在心肌纤维化中的作用机制，并进一步通过体外诱导肌成纤维细胞分化，研究SIRT3在该过程中对促纤维化关键转录因子SMAD3、Krüppel样分子的乙酰化调节作用，明确其可能的作用机制及信号通路。本课题研究成果将为高血压心肌纤维化防治提供一种新的理论依据和治疗策略。

心肌纤维化是心肌重构中不容忽视的发病环节和病理标志，现已证实，在心肌纤维化进程中，成纤维细胞转分化为肌成纤维细胞始终是一个关键和共同的环节。因此，深入研究成纤维细胞转分化的发生机制，寻找减轻心肌纤维化的关键靶点，已成为目前防治高血压心肌重构亟待解决的关键问题。目前研究表明，Sirt3广泛存在于线粒体和细胞核中，在脂肪酸氧化及维持细胞ATP水平方面发挥重要作用，参与线粒体动力学、能量产生、底物代谢、ROS清除等多种细胞内通路的调节。本项研究通过主动脉缩窄术构建小鼠高血压模型，Sirt3敲除小鼠与野生型小鼠相比表现为明显加剧的高血压心肌纤维化和线粒体形态结构紊乱。同时我们成功分离小鼠乳鼠心肌成纤维细胞，并发现Sirt3敲除可以促进成纤维细胞转分化及多种纤维化标志物的表达及促进线粒体分裂抑制线粒体融合，提示Sirt3在心肌纤维化中的保护作用与其对成纤维细胞转分化的作用及线粒体动力学密不可分。我们的研究结果表明，Sirt3是调节高血压心肌成纤维细胞转分化及线粒体动力学的重要分子，这一发现将为我们进一步认识心肌纤维化的分子机制和以心肌纤维化为病理基础的心血管疾病的临床治疗提供一个新的思路。