棕色脂肪A2AR-FGF21通路参与抑制高血压心肌纤维化的作用机制研究

Cardiac fibrosis plays an important role in the hypertension-related cardiovascular disease. Recent studies have demonstrated that adipose.tissue-derived adipokines are involved in the regulation of hypertensive cardiac fibrosis. Our preliminary work showed that adenosine A2a receptor (A2AR) knockout accelerated cardiac fibrosis in hypertensive mice and inhibited fibroblast growth factor 21 (FGF21) expression in brown adipocytes. However, A2AR did not directly affected the functions of cardiac fibroblasts. Thererfore, we hypothesized that A2AR-mediated brown fat activation and FGF21 release attenuated hypertensive cardiac fibrosis. Based on theses, we will further explored: 1) the mechanism of A2AR-induced FGF21 expression in the adipocytes; 2) A2AR-mediated brown adipose tissue activation attenuates hypertensive cardiac fibrosis; 3) A2AR attenuates cardiac fibrosis via brown adipocytes-derived FGF21; 4) demonstrate the protective role of A2AR-mediated FGF21 expression against cardiac fibrosis by utilizing brown fat specific FGF21 knockout mice. Our findings will provide potential target for hypertensive cardiac fibrosis.

心肌纤维化是导致高血压心血管并发症发生发展的关键病理生理学基础。近年来的研究表明脂肪组织通过分泌脂肪因子参与高血压心肌纤维化过程的调控。我们的前期研究发现腺苷A2a受体（A2AR）敲除小鼠加剧高血压心肌纤维化，且A2AR不直接参与心肌成纤维细胞生物学活性调控。A2AR促进棕色脂肪细胞成纤维细胞生长因子21（FGF21）的表达。因此，本课题假设肩胛棕色脂肪的活化介导的A2AR-FGF21通路参与抑制高血压心肌纤维化，并基于此研究：1）阐明A2AR诱导脂肪细胞表达FGF21的分子机制；2）证实A2AR介导肩胛棕色脂肪的激活参与抑制高血压心肌纤维化；3）明确FGF21是A2AR通过棕色脂肪发挥心脏调控作用的分子靶点；4）利用FGF21棕色脂肪特异性敲除小鼠，体内证实A2AR激活-棕色脂肪活化-FGF21释放这一通路参与抑制高血压心肌纤维化。

心肌纤维化是导致高血压心血管并发症发生发展的关键病理生理学基础。近年来的研究表明脂肪组织通过分泌脂肪因子参与高血压心肌纤维化过程的调控。然而用于消耗能量的棕色脂肪组织在高血压心脏重构过程中的作用却鲜有报道，本项目主要聚焦于棕色脂肪与高血压靶器官损伤的关系，开展了系列研究，证实：1）棕色脂肪A2AR的激活介导FGF21的表达释放从而参与抑制高血压心脏重构，棕色脂肪的退化加剧血管损伤后的重构过程；2）腺苷A2AR受体的活化通过淋巴管新生调节Na稳态参与抑制盐敏感性高血压；3）β3肾上腺素能受体的激活激活抑制棕色脂肪细胞外泌体中的iNOS分泌从而改善高血压心脏重构。依托该项目的资助，我们已经发表多篇 SCI 论文，同时建立了完善代谢性心血管疾病研究平台，为今后的深入研究奠定了良好的基础。