酸敏感离子通道参与痒觉感受的机制和功能研究

The acid-sensing ion channel (ASIC) is one of extracellular proton (H+)- and nonproton ligands-gated cation channels widely expressed in peripheral and central neurons in addition to non-neuronal tissues and has been implicated in multiple processes of neurological physiology and diseases. We are engaging in research on the relationship between ion channel and neuronal signaling (J Biol Chem, 2011; Neuropharmacology, 2013, 2014; ACS Chem Neurosci, 2014). Here, based on our recent preliminary finding that ASIC null mice displayed significant deficiency in itch sensitization together with that the functional modulation of ASIC by particular pruritogens depends on the nonproton ligand sensing domain in the channel, we propose to deepen our study on the molecular and cellular mechanisms underlying the participation of ASIC in itch sensation and regulation by using variety of approaches including electrophysiology, biochemistry and molecular cell biology, behavioral and pathological assessment, in addition to taking advantages of conventional gene knockout mice and CRISPR/Cas9 gene editing animals. The present study will extend on the understanding of the mechanisms underlying chronic itch by revealing the physiological significance of ASIC sensitization, shedding more light on the development of novel anti-itch therapeutic strategies clinically.

酸敏感离子通道（acid-sensing ion channel, ASIC）是一类由胞外质子门控激活的阳离子通道，分布于中枢和外周神经元，在多种神经系统功能与疾病中发挥重要作用。申请人致力于离子通道与神经信号调控的关系研究（J Biol Chem, 2011; Neuropharmacology, 2013, 2014; ACS Chem Neurosci, 2014）。本项目基于ASIC基因敲除小鼠痒觉敏化机制受损以及致痒剂协同调控ASIC的最新发现，运用电生理学、生物化学与分子细胞生物学、疾病模型和行为学分析等手段，借助于基因敲除小鼠并引入CRISPR/Cas9定点基因编辑动物，研究生理和病理条件下ASIC调控痒觉感受的分子和细胞机制，致力于探讨ASIC特定非质子配体感受域在痒觉感受中的整体生理和病理功能，为开辟临床痒觉治疗新途径提供理论依据。

酸敏感离子通道（acid-sensing ion channel, ASIC）是一类由胞外酸化激活的阳离子通道，广泛分布于中枢和外周神经元。围绕ASIC3参与痒觉感受的机制和功能这一核心科学问题，本项目按计划综合运用细胞和整体动物模型，结合电生理学、生物化学与分子细胞生物学、行为学和疾病动物模型等综合技术手段，揭示了ASIC3通道非质子配体感受域在介导酸敏化痒觉行为中的贡献，解析了致痒剂和酸化联合致痒剂分别引起痒觉抓挠行为的感觉神经元亚群机制。本项目建立了一种多肽致痒剂SL-NH2反复处理引起痒觉脱敏的动物模型，发现酸化以一种ASIC3依赖的途径逆转这种脱敏过程。利用一种模拟皮肤屏障被破坏的干皮瘙痒症模型，我们发现，Asic3基因缺陷小鼠在干皮瘙痒症模型上表现出显著降低的抓挠行为和减轻的皮肤病理改变。有意思的是，ASIC3参与干皮瘙痒症皮肤病理进程的作用依赖于动物的抓挠行为，在小鼠抓挠不到的皮肤部位建立的干皮瘙痒症模型，ASIC3并无贡献，说明通道的病理激活与动物反复抓挠行为相关的炎症过程息息相关。本项目还以皮肤炎症性疾病——银屑病为模型发现，Asic3基因敲除后，小鼠银屑病模型的病理症状显著减轻；在背部皮肤和耳部皮肤模型中都可观察到类似的银屑病模型病理症状的缓解。有意思的是，在去感觉神经支配动物上，Asic3基因敲除对皮肤炎症病理的效应消失，说明负责感觉神经元分布和表达的ASIC3在调节银屑病模型病理症状中可能发挥更加重要的作用，支持感觉神经元ASIC3可作为神经-免疫调节的关键组成部分，进而可能被发展为以银屑病为代表的难治性炎症类疾病的治疗新靶标。本项目在《Cell Reports》、《Molecular Pain》、《Scientific Reports》等国际期刊发表多篇研究论文；协助培养博士研究生毕业2人和硕士研究生毕业1人，以联合培养的方式为国内兄弟单位培养硕士研究生毕业1人；培养项目组成员获各类资助项目、奖励或人才计划5项目；项目组成员参与国内国际学术会议交流4次，圆满完成预期目标。