一氧化氮参与咪唑啉样药物莫索尼定中枢抗高血压效应的机制研究

咪唑啉样药物莫索尼定通过激活头端延髓腹外侧区（RVLM）的I1R产生血压下降等中枢抗高血压效应，可能与中枢一氧化氮（NO）机制有关，本项目研究目的是明确莫索尼定的中枢抗高血压机制与RVLM内NO释放的相互关系。我们拟在自发性高血压大鼠（SHR）上通过蛋白测定等技术明确莫索尼定对心血管调节中枢内三种NOS亚型的表达和活性，并在清醒自由活动状态下观察脑室给予各NOS亚型阻断剂对莫索尼定心血管效应的影响。通过微量注射、细胞外记录等技术在SHR麻醉模型上观察莫索尼定对RVLM内NO释放的影响，比较分析各NOS亚型在介导莫索尼定的抑制效应中的作用，并明确NO与中枢抗高血压效应相互作的受体机制。我们也将通过激光共聚焦技术测定莫索尼定对RVLM神经内钙离子浓度的影响。通过以上在整体、核团和神经元等水平的研究，将明确NO在介导中枢抗高血压效应中的作用及其机制，为中枢抗高血压机制研究提供新的理论内容。

本研究通过观察一氧化氮（NO）机制在莫索尼定中枢抗高血压机制中的作用。研究发现，麻醉大鼠中枢内给予莫索尼定可增加头端延髓腹外侧区（RVLM）NO的释放，RVLM预处理iNOS阻断剂SMT能阻断内莫索尼定的降低血压和肾交感神经活动，同时证实中枢内给予莫索尼定能增加iNOS的蛋白表达，而不能影响nNOS的表达，提示莫索尼定的降压效应与iNOS的增加有关。为进一步明确NO在莫索尼定降压机制的作用，研究发现，莫索尼定的降压机制与RVLM抑制性神经递质GABA相关，阻断GABA受体能明显减弱莫索尼定导致的血压、交感神经和RVLM血管运动神经元的抑制效应，并证实莫索尼定具有刺激RVLM内神经递质GABA释放，而且莫索尼定到导致的GABA能机制的加强与NO机制有关，NOS抑制剂L-NAME预处理能取消莫索尼定导致的GABA能机制增强效应。以上结果提示NO在参与中枢降压机制的重要性，而且证实NO的释放与莫索尼定导致的GABA能突触传递增强有关。2篇研究论文均发表在Cardiovasc Res上 (2009 and 2011)，并在国内心血管会议上大会交流3次，培养博士研究生2名。