PIPKIγ调控JAK/STAT3通路在食管鳞癌增殖及侵袭中的作用及机制研究

Esophageal squamous cell cancer（ESCC）is still one of the most common and aggressive cancers in the world. Compared to other tumors, studies on its development and invasion are less. PIPKIγ（Type Iγ phosphatidylinositol phosphate kinase）is a kinase recently found in cells which participates in cancer development and invasion through regulating several cellular process. Nevertheless, the role of PIPKIγ in growth and invasion of ESCC is not clear. Early studies by our group found that, sustained abnormal activation of STAT3 promotes the growth and invasion in ESCC through leading to cell proliferation, cell cycle change and angiogenesis. In addition, our recent research indicates that STAT3 could be regulated by PIPKIγ. Based on this, we suppose that PIPKIγ may play an important role in the growth and invasion of ESCC through modulating STAT3. Thus, we want to clarify the role of PIPKIγ in ESCC and the underlying mechanisms in vitro and vivo to reveal the possible mechanisms promoting ESCC development and the possible therapeutic targets for ESCC.

食管鳞癌是最常见及侵袭性最强的肿瘤之一，但其发展及侵袭的机制研究相对其他肿瘤较少。PIPKIγ（I型γ磷脂酰肌醇磷酸激酶）是近年新发现的酶，通过调节一些细胞过程如细胞增殖、粘着斑组装、细胞迁移等，对肿瘤的生长与侵袭起重要作用，但其在食管癌肿瘤增殖及侵袭中的作用不清。本课题组前期研究结果发现，STAT3 在食管鳞癌中异常激活，并通过调节食管癌细胞增殖、细胞周期、血管生成促进食管鳞癌的生长及侵袭 ，并且，我们新发现PIPKIγ，可以调控JAK/STAT3信号通路，但具体机制尚不清。因此，我们提出以下假说：PIPKIγ通过调控STAT3通路在食管鳞癌增殖及侵袭中起重要作用。本课题以此为基础，通过建立裸鼠移植瘤及PIPKIγ KO 食管鳞癌小鼠模型，在体内外明确PIPKIγ对JAK/STAT3的具体调控分子机制及在食管鳞癌增殖及侵袭中的作用，为阐明食管鳞癌增殖侵袭的机制及治疗靶点提供依据。

食管鳞癌是最常见及侵袭性最强的肿瘤之一，对其发展及侵袭的机制研究相对较少。PIPKIγ（I型γ磷脂酰肌醇磷酸激酶）是近年新发现的酶，通过调节许多细胞过程如细胞骨架的组装、离子通道和核信号途径的调控、细胞迁移等，对肿瘤的生长与侵袭起重要作用，但其在食管癌中的作用不清。我们前期研究结果发现，1.STAT3 在食管鳞癌中异常激活，并通过调节食管癌细胞增殖、细胞周期、血管生成促进食管鳞癌的生长及侵袭 2. PIPKIγ可以调控JAK/STAT3信号通路，但具体机制不清。因此，我们提出以下假说：PIPKIγ通过调控STAT3通路在食管鳞癌增殖及侵袭中起重要作用。本课题以此为基础，拟在体内外明确PIPKIγ在食管鳞癌增殖及侵袭中的作用，并阐明PIPKIγ对STAT3的调控分子机制。通过体外实验我们发现抑制PIPKIγ的表达可以1.抑制肿瘤细胞的增殖；2抑制肿瘤细胞的侵袭与转移；3抑制细胞粘附斑的形成从而抑制肿瘤的迁移能力。通过裸鼠移植瘤模型我们发现抑制PIPKIγ的表达可以抑制肿瘤的生长及肝转移。为了进一步明确PIPKIγ调控肿瘤增殖侵袭的具体分子机制，我们进行了全基因组测序，发现knockdown PIPKIγ可以影响多条参与肿瘤发生发展的信号通路，包括JAK-STAT信号通路、AMPK信号通路、PI3K-Akt信号通路，FoxO信号通路、TGF-β信号通路等。基于本课题组前期研究聚焦于JAK-STAT3信号通路，我们进一步明确PIPKIγ对STAT3通路的调控分子机制。体外实验证实1.抑制PIPKIγ的表达可以抑制STAT3的磷酸化，PIPKIγ是STAT3磷酸化激活所必须的，2.抑制PIPKIγ的表达可以抑制STAT3活化后的入核，3.免疫共沉淀发现两者之间并无直接的蛋白与蛋白作用，提示PIPKIγ虽然可以调控STAT3通路的激活，但不是通过与STAT3蛋白直接相互作用。总结：本研究已通过体内外实验证实PIPKIγ通过抑制肿瘤细胞的增殖、基质降解、粘附斑形成等抑制肿瘤的生长与侵袭，其相关的分子机制之一是通过调控STAT3的磷酸化以及STAT3活化后的入核，这种调控作用不是通过与STAT3蛋白直接相互作用实现。本课题的结果为食管鳞癌增殖及侵袭机制及治疗靶点提供了依据，PIPKIγ是一个食管癌潜在治疗的新靶点。