JAK/STAT信号通路在食管鳞癌的发生和治疗中的作用

In developing countries including China, the majority of cases esophageal cancers are squamous cell carcinomas (ESCC). Molecular epidemiology and clinical studies have revealed that the development of ESCC is closely associated with local chronic inflammation, and there are constitutively activation of multiple signaling pathways utilized by various inflammation mediators. We hypothesize that the persistent activation of JAK/STAT pathway is essential for the development of ESCC induced by chronic inflammation, and propose to investigate and characterize one of the essential inflammation pathways, the JAK/STAT system in primary ESCC and cultured cell lines. We will then utilize the KLF4-induced esophageal chronic inflammation and squamous cell carcinoma model, and examine whether deletion of STAT1 and STAT3 by tissue-specific Cre would affect the development of the inflammation and ESCC. Furthermore, we will assess the effects of specific small molecular inhibitors of STAT1 and STAT3 on the growth of ESCC cells in culture and in xenografted mice. The role of STAT1 and STAT3 in KLF4-induced ESCC will also be evaluated with these small molecular inhibitors. These studies will lay foundation for molecular mechanisms-based targeted therapies for ESCC.

食管鳞癌的预防、发生和治疗是我国肿瘤研究的独特需要和挑战。研究发现，食管鳞癌的发生和局部慢性炎症密切相关，在肿瘤组织中有多个炎症信号通路的持续激活。我们提出，JAK/STAT信号通路的持续激活是炎症诱导的食管鳞癌发生过程中的关键步骤。本项目旨在通过分子生物学和遗传学方法，分析食管鳞癌组织和细胞中JAK/STAT 信号通路及其激活的机制。由于转录因子KLF4在食管上皮过表达可诱导小鼠食管炎症，并导致鳞状细胞癌，我们拟研究在食管上皮细胞中选择性地敲除STAT1或STAT3后，是否可以改变、阻断或延迟KLF4诱导的食管炎症和食管鳞癌的发生，从而确定JAK/STAT信号通路与炎症诱导的食管鳞癌发生的关系。并进一步利用培养的原代食管鳞癌细胞、裸鼠移植瘤模型和KLF4诱导的小鼠食管鳞癌模型检测特异的STAT1和STAT3抑制剂对肿瘤细胞在体内、体外生长的影响，从而为食管鳞癌的预防和靶向治疗奠定基础。

食管鳞癌的预防、发生和治疗是我国肿瘤研究的独特需要和挑战。许多研究发现，食管鳞癌的发生和局部慢性炎症密切相关，在肿瘤组织中有多个炎症信号通路的持续激活。我们提出，JA K/STAT信号通路的持续激活是炎症诱导的食管鳞癌发生过程中的关键步骤。本项目通过分子生物学和遗传学方法，分析食管鳞癌组织和细胞中JAK/STA 信号通路及其激活的机制；利用培养的食管鳞癌细胞、移植性食管鳞癌模型检测特异的STAT3抑制剂stattic和姜黄素对肿瘤细胞在体内、体外生长的影响，从而为食管鳞癌的化学预防和靶向治疗奠定基础。研究结果表明，在不同的食管鳞癌细胞系中，p-stat1和p-stat3的表达情况不同；不同的细胞因子可以激活不同的JAK-STAT信号通路 IFN、LIF和ECF都能增强p-stat1的表达，EGF和IL-6能增强p-stat3的表达；使用stat3的抑制剂stattic作用于不同的细胞系，结果显示stattic可以下调p-stat3的表达；当用细胞因子IL-6进一步激活p-stat3的表达时，stattic仍然可以下调其表达； MTT实验结果显示，stattic可以抑制高表达p-stat3的食管鳞癌细胞系的增殖，及克隆形成；western blotting实验检测不同病人来源的食管鳞癌组织，发现在不同组织中存在有p-stat3和p-stat1的表达，说明活化的JAK/STAT信号通路在人食管鳞癌的发生发展中起着重要的作用；另一方面，不同食管鳞癌组织中该信号通路的表达也有差异，说明临床上个体化的治疗也及其重要；在PDX模型移植瘤小鼠中检测了STAT3在食管鳞癌中的重要作用，并且下调STAT3的表达可以明显抑制肿瘤的生长，并下调与炎症相关的基因的表达；体内外结果显示，姜黄素在炎症诱导的食管鳞癌的发生发展中起着重要的化学预防作用；转基因小鼠目前获得了一个目的小鼠，即fSTAT3（–/–）ED-L2-Cre (+)小鼠。综上所述，JAK/STAT信号通路在炎症诱导的食管鳞癌的发生发展中起着重要的作用，stat3抑制剂stattic和姜黄素可以通过抑制该信号通路的活性并下调其下游靶基因中与炎症相关的基因的表达，从而起到有效的化学预防作用。因此，JAK/STAT信号通路可以成为食管鳞癌预防和治疗的有效靶点，并为该课题组下一步的研究提供了重要的理论和实验依据。