核受体FXR拮抗剂对褐色脂肪细胞功能的影响及对能量代谢的调控

Obesity is an important risk factor for type 2 diabetes, cardiovascular disease, and other metabolic diseases. Obesity and various metabolic diseases caused by it is thus an urgent public health problems faced by all countries in the world. Currently, most available weight-loss medications have adverse effects, such as dry mouth, easily fatigued, sweating, insomnia and other sleep disorders. Therefore, discovering the weight-loss drugs with novel mechanism and less side effects is of significance for the treatment of high blood pressure, dyslipidemia, coronary heart disease and other metabolic disorders caused by obesity. Recent studies showed that brown adipose tissue (BAT) has become a new target for a treatment for obesity and diabetes in recent years because it can lose weight by increasing the body's heat production. Our previous studies demonstrated that FXR antagonists could increase BAT activity and differentiation. This prompted us to explore the regulatory role of FXR in the body's heat production. The project will attempt us to study the regulatory mechanism of FXR on BAT activity and differentiation at the molecular, cellular, animal (FXR gene knockout mice) levels; further reveal the new physiological function of FXR; discover the highly active FXR antagonist as the lead compounds for the treatment of obesity, type 2 diabetes and other metabolic diseases.

肥胖是2型糖尿病、心脑血管疾病等代谢性疾病的重要发病因素。因此，肥胖及由它引起的各种代谢疾病是世界各国面临的一项亟待解决的公共健康问题。目前，临床上使用的减肥药物大多有不良反应，如口干、易倦、出汗、失眠和其他睡眠障碍等。因此，寻找作用机制新颖、副作用小的减肥药物，对于治疗由肥胖导致的高血压、血脂异常、冠心病等代谢性疾病具有重要的意义。研究表明：褐色脂肪组织（BAT）能够通过增加机体产热减轻体重，因此近年来成为一种治疗肥胖、糖尿病药物开发的新靶点。我们在前期的研究中发现：FXR拮抗剂能够增加褐色脂肪细胞的活性和分化。这提示我们：FXR在机体产热方面可能具有重要的调控作用。本项目将在分子、细胞、动物（FXR基因敲除小鼠）水平研究FXR调控BAT活性及分化的机制，进一步揭示FXR新的生理功能；同时发现高活性的FXR拮抗剂，为治疗肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病提供先导化合物。

肥胖是2型糖尿病、心脑血管疾病等代谢性疾病的重要发病因素。因此，肥胖及由它引起的各种代谢疾病是世界各国面临的一项亟待解决的公共健康问题。目前，临床上使用的减肥药物大多有不良反应，如口干、易倦、出汗、失眠和其他睡眠障碍等。因此，寻找作用机制新颖、副作用小的减肥药物，对于治疗由肥胖导致的高血压、血脂异常、冠心病等代谢性疾病具有重要的意义。研究表明：褐色脂肪组织（BAT）能够通过增加机体产热减轻体重，因此近年来成为一种治疗肥胖、糖尿病药物开发的新靶点。我们在前期的研究中发现：FXR拮抗剂能够增加褐色脂肪细胞的活性和分化。这提示我们：FXR在机体产热方面可能具有重要的调控作用。本项目在前期研究基础上，主要开展了两方面工作：一是在整体动物水平研究了FXR激动剂、拮抗剂对褐色脂肪细胞的影响：我们建立了高脂饮食诱导的C57小鼠模型，以FXR激动剂GW4064和本实验室已发现的FXR拮抗剂12U进行了为期三个月的给药，探究FXR和褐色脂肪细胞的关系。结果表明：12U具有增加褐色脂肪组织，减少白色组织的作用，并且能够降低诱导小鼠肝内TG、TC水平，但对血清TG、TC水平无明显作用。此研究结果，在整体水平验证了我们提出的假设：核受体FXR拮抗剂对褐色脂肪细胞具有影响，并参与对能量代谢的调控，为下一步系统地开展机制研究和FXR新型拮抗剂的发现奠定了基础。二是发现了一些新的FXR拮抗剂，我们对其中的高活性FXR拮抗剂降糖、降脂的作用机制进行了系统的研究，为治疗肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病提供先导化合物。其中一个FXR新型拮抗剂HS218，由本实验室之前发现的FXR拮抗剂NDB结构优化获得，在db/db小鼠和HFD/STZ小鼠糖尿病动物模型上都具有明显的降血糖作用，我们以此化合物为探针，首次研究了FXR调控糖异生的作用机制。这些研究结果对进一步开发减肥、抗2型糖尿病药物奠定了理论基础和研究思路。我们的研究成果在国际重要学术期刊上发表论文5篇；通过本项研究的实施，培养了3名研究生。