核受体FXR配体胆汁酸对呼吸功能调节的实验研究

核受体FXR的内源性配体胆汁酸调节呼吸运动的途径而及机理不明，国内外目前尚未有相关报道。本研究在在体和离体、大体与细胞分子水平，利用传统的生理学方法和分子生物学方法进行研究，试图阐明CDCA 和/或FXR拮抗剂可能对肺的顺应性有影响、可能通过影响PS的乳化和合成改变肺的顺应性、可能通过FXR受体-C-Fos通路影响PS的合成；试图阐明CDCA 和/或FXR拮抗剂可能对气管平滑肌舒缩功能有影响及可能的胞内机制；试图阐明CDCA 和/或FXR拮抗剂可能通过FXR对节律性呼吸中枢神经元细胞起作用；进而阐明CDCA和/或FXR拮抗剂对呼吸功能调节作用的可能途径和机制。如果胆汁酸及其衍生物（衍生物多为FXR拮抗剂）能经上述一种或多种途径作用于呼吸系统，就表明其为呼吸功能的调节因子，在临床上就可能应用于呼吸窘迫综合症或气道平滑肌痉挛性病症；如果其经FXR对呼吸中枢神经元起作用也有重要理论意义。

本研究首次发现核受体FXR内源性配体胆汁酸对呼吸功能具有直接调节作用，其作用途径以及机理在我们之前国内外尚未有相关报道。. 本研究提示高胆汁酸血症引起呼吸功能变化有因为血压下降反射性的因素，也有胆汁酸对呼吸功能直接的调节作用；按作用大小排序为LCA>CA>CDCA≈DCA；只有UDCA对血压、呼吸没有明显影响。. 本研究发现胆汁酸调节呼吸功能的途径与下面三方面有关：一与肺泡Ⅱ型细胞合成分泌肺泡表面活性物质（PS）有关:本研究体内实验表明高胆汁酸血症状态下，兔肺泡灌洗液表面张力明显升高，说明胆汁酸可以影响已经分泌到肺泡表面的PS。体外实验证明胆汁稀释液可增加正常兔支气管肺泡灌洗液表面张力；5种游离胆汁酸除UDCA外其他4种都可升高肺泡灌洗液表面张力，说明多数胆汁酸可通过乳化PS，增加了肺泡表面张力，直接影响呼吸功能。.我们选择与FXR亲和性最高的CDCA和分离到的肺泡Ⅱ型上皮细胞共同孵育，电镜下观察肺泡Ⅱ型细胞胞浆内板层小体的数量，研究表明该细胞胞浆内的板层小体的数量明显减少，说明CDCA可以抑制PS的合成，且该作用可被Z-Guggulsterone阻断。. 二与气道平滑肌细胞舒缩功能相关:我们观察了胆汁及5种不同游离胆酸对家兔气管条收缩功能的影响，研究表明胆汁可以增加离体气管环收缩能力，其中起作用的主要是与FXR亲和性最高的CDCA，其他胆汁酸对气管条收缩功能影响不明显；该作用可被Z-Guggulsterone所阻断，说明CDCA是经过FXR参与了气管平滑肌收缩功能的调节。. 三与节律性呼吸中枢神经元细胞相关:我们在乳鼠延髓脑片探究FXR和五种胆汁酸对呼吸节律产生和调节发挥的作用。脑片持续灌流，记录舌下神经根自发性呼吸节律放电活动（RRDA）。研究表明胆酸对呼吸节律产生的作用以缩短RC、TE、TI为主，除了UDCA之外，其他胆汁酸均对舌下神经根RRDA产生浓度依赖性作用。胆酸和GW4064对RC，TI，TE和IA等都有所影响，且该作用可以被Z-guggulsterone所阻断。由此说明胆酸或许借由FXR对呼吸节律活动产生影响。.胆酸及其衍生物能经上述多种途径作用于呼吸系统，表明其可作为呼吸功能调节因子，在临床上可应用于呼吸窘迫综合症等痉挛性病症；其经FXR对呼吸中枢神经元起作用也有重要理论和实践意义。