I 型组织相容性复合物（MHC-I) 轻链β2微球蛋白(β2m)在抗细菌感染免疫中的作用及其机制

Antibody and T cell-mediated adaptive immunity play important roles in protection against microbial infection. It has been known that β2 microglobulin (β2m) regulates antibody levels and CD8 T cell functions; however, the role of β2m in the immunity to microbial infection and the mechanisms underlying anti-microbial responses have not been studied. We found that immunization of mice with bacterial antigen and β2m significantly increased antigen-specific antibodies, indicating that β2m plays an unnegligible role in anti -infection. The project will study the impact of β2m on infection and immunity by following two specific aims: 1) investigate the influence of β2m on antibody levels by asking whether β2m promotes antigen-specific antibody production or reduces antibody metabolism ; and prove β2m enhances protection against bacterial infection with a mouse mucosal infection model. 2) verify the role of β2m in CD8 T cell mediated immunity to intracellular bacterial infection by analysis of CD8 T cell activation and function in the presence and absence of exogenous recombinant β2m. Exploring adjuvant mechanisms of β2m in immune protection will open up important new avenue for vaccine development in both basic research and application.

抗体和T细胞介导的获得性免疫在抗感染免疫中发挥主要作用。MHC-I的轻链β2微球蛋白(β2m)调节抗体水平和CD8 T细胞功能，但β2m在抗感染免疫中的作用和机制缺乏研究。我们发现细菌抗原与β2m同时免疫小鼠后特异性抗体水平显著增高，说明β2m在抗感染免疫中有不可忽视的作用。本项目将从抗体和CD8 T细胞的两个方面研究β2m在抗感染免疫中的作用和机理，设以下两个课题。课题一证实β2m促进抗原特异性抗体增高的机制，通过对免疫后抗体水平和抗体半衰期的分析，确定β2m在抗体产生和代谢中的作用，并用小鼠感染模型证实β2m增强对粘膜细菌感染的保护效应。课题二通过对β2m 在CD8 T细胞的活化、功能和免疫保护效应的分析，确定β2m在CD8 T细胞介导的抗胞内菌感染中的作用。探索β2m在感染免疫保护中的佐剂作用和机制将为疫苗的发展在理论上和应用上开辟新途径。

大多人类致病菌通过粘膜感染，包括严重威胁人类健康的结核杆菌和流感病毒。佐剂显著提高疫苗的免疫效果，通过自然感染途径免疫能获得最佳保护效果，然而由于缺乏粘膜佐剂，大多预防粘膜感染的疫苗使用非粘膜给药途径。已知Toll样受体（TLR）激动剂促进小鼠粘膜免疫反应，但在人体中的应用效果不清楚。因此研究粘膜部位TLR信号在诱导免疫反应规律和机制中的作用，能够为粘膜佐剂的应用和开发提供依据。我们的研究发现人呼吸道粘膜（扁桃体）对TLR4信号诱导的天然免疫反应有显著耐受，而SPF（Specific Pathogen Free）的小鼠接受单次脂多糖（LPS，TLR4 激动剂）刺激后呼吸道粘膜产生显著的炎性细胞因子反应。然而，SPF的小鼠多次 LPS 滴鼻后再接受LPS刺激时显著抑制了炎性细胞因子反应和TLR4-NF-κb信号通路，说明与人呼吸道粘膜的免疫耐受与呼吸道粘膜持续暴露于外环境有关。进一步的研究发现，多次反复刺激位于细胞外的TLRs，如TLR4和TLR4，产生对天然免疫和对B细胞反应的耐受， 但是不影响T细胞反应。 与之相反， 位于胞内的TLRs， 如TLR3和TLR9，用激动剂多次反复刺激后不影响天然免疫和获得性免疫反应。我们的研究为TLR信号在粘膜免疫中的机制提供以下信息：1）粘膜部位的胞外TLRs具有天然免疫和B细胞免疫耐受机制， 但对T细胞没有免疫耐受。因此，粘膜免疫耐受不限制T细胞免疫反应，胞外TLR激动剂适用于T细胞反应的粘膜疫苗；2）粘膜部位的胞内TLRs不产生免疫耐受，是粘膜免疫佐剂的理想靶点；3）胞内TLRs的无免疫耐受性可能与病毒的胞内TLR激动剂（CpG 或Poly I:C）活化TLR通路，导致细胞因子风暴和急性肺损伤有关。