联合粘膜和系统免疫途径在诱导抗呼吸道感染的免疫保护中的作用和机制

Current vaccines against influenza virus and Mycobacterium tuberculosis are still lacking satisfied efficiency, broad spectrum, and longevity, which is the biggest challenge in the field. It has been found that the combined mucosal and systemic immunization can provide a more effective protection than that of the individual routes; however, the mechanisms are unclear. We have shown that respiratory mucosal or systemic immunization each induced response with different advantages. Thus, we hypothesized that the synergistic effects of combined mucosal and systemic immune responses can provide more effective immune protection against respiratory infections. The hypothesis will be tested by following two specific aims: 1) Study the role of combined intranasal and intramuscular immunization in the protection against pulmonary infection. The best combined immunization schedule will be selected according to protective effects against IAV challenge and various elements of immune response induced by candidate immunization schedules. The protective advantages and the required immunological basis for the protection will be concluded. 2) Study the mechanisms underlying the protection provided by combined rout of immunization. The impact of immunization route on lung tissue resident T cells and activity of alveolar macrophages that are known to be the critical elements for lung immunity will be analyzed. The completion of this project will provide new theories for respiratory immunity and new strategies for application of vaccines in respiratory infections.

A型流感病毒和结核分枝杆菌的现有疫苗仍然缺少理想的免疫保护高效性、广谱性、和持久性，是目前面临的最大挑战。已发现联合粘膜和系统免疫途径能够提供显著优于单独途径免疫的保护效果，然而机制不清楚。我们的结果显示，呼吸道粘膜或系统免疫能够提供各自的免疫优势。由此我们假设：呼吸道粘膜和系统免疫反应协同提供对呼吸道感染更有效的免疫保护。将设以下两个课题：课题一研究呼吸道粘膜与肌注途径联合免疫在抗肺部感染中的作用。通过对不同联合途径免疫方案保护效果和各种免疫学指标的比较，确定联合途径免疫效果的优势和免疫学基础。课题二研究呼吸道粘膜途径与肌注途径联合免疫在抗肺部感染中的作用机制。通过对肺驻留记忆T细胞和肺泡巨噬细胞功能和活性的分析发现联合途径免疫在抗呼吸道感染中的机制。此课题的完成将为呼吸道免疫提供新理论，为抗呼吸道感染疫苗的应用提供新策略。

实现疫苗的高效性、广谱性、和持久性是目前疫苗面临的最大挑战。通过改变免疫策略, 包括免疫途径, 能够显著提高疫苗的效果。病原体感染宿主具有组织偏好性，一些呼吸道病原体偏好感染上呼吸道粘膜（气管和支气管），另一些偏好感染下呼吸道（肺实质）。由于上呼吸道的免疫保护主要由粘膜免疫系统提供，而肺实质的免疫保护更依赖于血液循环系统（系统免疫）提供，因此我们根据呼吸道病原体对感染组织的偏好性，研究了不同免疫途径提供的优势组织定位性免疫反应对提高疫苗保护效果的影响，并探索其机制。在此研究中我们发现，对于偏好感染上呼吸道粘膜和皮肤的A族链球菌（GAS）：1) 呼吸道粘膜免疫（滴鼻）能够诱导以Th17为主的T细胞免疫；2）滴鼻免疫能够同时诱导对粘膜部位IgA抗体反应和血液中的IgG抗体反应，3）滴鼻免疫能够提供对粘膜局部和全身的免疫保护作用，还能够提供对皮肤感染的免疫保护；4）滴鼻免疫诱导长寿浆细胞和长寿Th17细胞，并提供有效的长期免疫保护。而对于偏好感染肺实质的金黄色葡萄球菌（Sa）我们发现与滴鼻免疫小鼠比较：1）入肺免疫显著提高对肺部Sa感染的免疫保护和显著降低小鼠的死亡率， 说明入肺免疫不仅能够对肺实质提供更有效的免疫保护，并能够同时提供对系统感染的有效保护；2）Sa肺内攻击后入肺免疫小鼠肺部炎症明显低于滴鼻免疫小鼠，表现为肺中促炎因子减少和抑炎因子（IL-10）水平升高；3）入肺免疫能够显著促进肺中抗体的水平和组织驻留记忆T细胞 (TRM) 的生成，并更有效地促进肺中Sa的清除；4）入肺免疫能够诱导肺中持续存在的细胞和体液免疫，提供长期的免疫保护。这些发现为理解组织定位性免疫反应在感染免疫保护中的作用和疫苗免疫途径在免疫保护中的作用提供了重要的信息，更为通过选择免疫途径提供对不同病原体感染提供组织定位性的优势免疫保护提供了依据。