SLC27A5 缺失通过激活ROS/Nrf2促肝癌增殖的机制研究

Aberrant metabolism is the central node necessary for genetic events to cause tumor transformation. Research showed that abnormal fatty acid metabolism caused by the deletion of Solute carrier family 27 member 5 (SLC27A5) may be closely correlated with the tumorigenesis of hepatocellular carcinoma (HCC), but the mechanism is unknown. Our previous study indicated that SLC27A5 was downregulated in HCC from GEO database and also validated by experiments on clinical tissue and mouse model; Overexpression of SLC27A5 reduced ROS production and TXNRD1 expression. In view of this, we hypothesize that SLC27A5 downregulation disrupts fatty acid metabolism and increases intracellular ROS levels, which may lead NRF2/KEAP1 pathway activation and induction of downstream TXNRD1 expression to promote the growth in HCC. The aim of this study is to investigate that SLC27A5 downregulation increases TXNRD1 expression via ROS-Nrf2 signaling pathway, promotes hepatocarcinogenesis and demonstrates whether inhibition of TXNRD1 improves the therapeutic effect of sorafenib on HCC. The study will provide a molecular mechanism for the pathogenesis and promising options for HCC treatment.

代谢异常是遗传事件导致细胞恶性转化所必须的中心环节，研究表明脂肪酸转运蛋白5（SLC27A5）缺失导致的脂肪酸代谢异常，可能与肝癌的发生密切相关，但具体机制不明。课题组前期通过GEO数据库筛选首次发现SLC27A5在肝癌组织中的表达明显降低，同时在临床肝癌组织标本和小鼠肝癌模型上进行了验证；还发现SLC27A5影响ROS水平，下调TXNRD1的表达。鉴于此，我们提出如下科学假说：SLC27A5缺失导致脂肪酸代谢异常，细胞内ROS水平增高，可能导致Nrf2/Keap1信号通路过度激活，诱导下游靶基因TXNRD1的表达，促进肝癌细胞异常增殖。本研究旨在探讨SLC27A5缺失通过ROS/Nrf2信号通路上调TXNRD1的表达，促进肝癌发生的分子机制，并验证抑制TXNRD1能否改善索拉非尼对肝癌的治疗效果。项目的开展将为阐明肝癌的发病机制提供新的理论依据，同时将为临床优化肝癌的治疗策略提供新手段。

脂肪酸转运蛋白5（SLC27A5）缺失导致的脂肪酸代谢异常，可能与肝癌的发生密切相关，但具体机制不明。经过四年的研究工作，本项目研究进展顺利，已完成研究计划任务书的全部内容。课题组成功制备高滴度的 AdSLC27A5 腺病毒，建立了SLC27A5敲除和索拉非尼耐药的肝癌细胞模型，构建了 pSEB-3Flag-SLC27A5、sgGSR质粒，深入解析了SLC27A5缺失通过激活KEAP1/NRF2轴，激活下游抗氧化基因，增强肝癌细胞增殖能力，提高肝癌细胞对索拉非尼的耐药性。同时，我们证实SLC27A5在索拉非尼耐药肝癌细胞和异种移植瘤中下调。在耐药细胞中，SLC27A5缺失能够增强肝癌细胞对索拉非尼的抵抗。机制研究首次发现，SLC27A5缺失通过激活NRF2/GSR途径维持谷胱甘肽代谢稳态，抑制细胞铁死亡来促进细胞对索拉非尼耐药。使用sgRNAs或药物在肝癌中抑制GSR的活性显著增强索拉非尼诱导的铁死亡。上述工作为了解肝癌的发生发展及对索拉非尼耐药的分子机制提供了新的见解，同时也为开发肝癌治疗药物靶标奠定了重要的分子基础。在本项目执行过程中，已发表直接相关研究SCI论文2篇，培养硕士研究生2名，参加国内学术会议3次。综上，本研究阐明SLC27A5缺失参与HCC进展的机制提供新的理论依据，并为临床优化肝癌的诊断、治疗与预后监测提供新的手段。