优化MUM1表位肽诱导CTL抗ABC型DLBCL的实验研究

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是国人中最常见的淋巴瘤类型。ABC亚型是发病率最高、预后最差的DLBCL亚型。过继性T细胞免疫治疗是最有望改善ABC亚型预后的治疗方法之一，其关键是寻找免疫原性强的理想肿瘤抗原。MUM1符合ABC亚型理想肿瘤抗原的特点。本研究首次综合生物信息学的进展，筛选与HLA-A*0201亲和力高、并可被自然提呈的MUM1天然表位，优化其中亲和力较低的天然表位，形成亲和力更高、免疫原性更强而特异性不变的修饰肽配体，增强天然表位的抗肿瘤能力。采用敏感性及特异性最高的五聚体技术，证实能诱导出MUM1特异性CTL；采用细胞毒实验证实CTL对原代ABC型细胞、ABC型细胞株具有强大杀伤效应，而对正常细胞无杀伤效应，最终为有效延长ABC亚型患者生存期提供安全、特异而有效的治疗方法。本研究采用的研究理念和技术路线，可为开展其他肿瘤免疫治疗研究所借鉴，具有广阔的应用前景。

免疫治疗能特异性杀伤残存耐药的肿瘤细胞，是目前最有望改善ABC型弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者预后的治疗措施。MUM1在ABC型DLBCL中高表达，且与ABC型DLBCL肿瘤细胞的存活、肿瘤细胞的耐药密切相关，是ABC型DLBCL免疫治疗的理想靶点。本项目通过体外实验证实，可以克服由于MUM1的广泛表达而诱导的免疫耐受，能够在健康个体及ABC型DLBCL患者外周血中诱导出MUM1特异性CTLs，而且该MUM1特异性CTLs具有强大的抗ABC型DLBCL作用，对正常细胞及组织无破坏作用。由于CTL体外易于扩增，可以为ABC型DLBCL免疫治疗提供特异而有效的免疫治疗方法。MUM1在多种肿瘤中呈现高表达，通过生物信息学方法，筛选适用于不同免疫表型的MUM1肽段，可将本项研究结果应用于其他免疫表型的DLBCL患者中，具有广阔的临床应用前景。