Hedgehog-GLi1信号通路在类风湿关节炎关节软骨损伤和修复中的作用及机制研究

关节软骨损伤是类风湿关节炎（RA）由慢性滑膜炎转入骨侵蚀的关键病理环节，保护软骨功能可有效降低RA致残率。Hedgehog（Hh）信号通路在创伤和炎症时被持续大量激活，对关节软骨细胞的生理和病理过程发挥着复杂的调控作用。我们前期工作发现佐剂性关节炎（AA）大鼠关节软骨细胞中Shh、Gli1的表达显著升高，表明存在Hh途径异常活化，然而其在RA发病尤其是关节软骨损伤中的可能致病作用迄今未见报道。为此，本课题拟以AA大鼠为研究对象，1)探讨Hh-GLi1通路激活与AA进行性关节软骨损伤之间的因果关系；2)评价体外调控Hh-GLi1通路对关节软骨细胞的分化、ECM改变、增殖/凋亡、酶活性及表达等生物学特性的影响；3)观察Cyclopamine体内阻断Hh通路对关节软骨损伤的保护作用及可能机理。旨在阐明Hh-Gli1信号通路在RA关节软骨损伤和修复中的作用及机制，提供有效防治RA的新靶点和新思路。

关节软骨损伤与类风湿关节炎（RA）关节不可逆残障之间具有明显的相关性，保护软骨功能、遏止软骨破坏，能阻逆RA病理进程、降低有效RA致残率。Hedgehog（Hh）信号通路在关节软骨细胞的增殖/分化、骨形成与骨代谢等生理和病理过程中发挥复杂的调控作用。本项目旨在探索Hh信号通路在RA关节软骨损伤和修复中的作用及其可能机制。在本项目中，我们主要开展了以下工作：1) 研究Hh信号通路在佐剂性关节炎(AIA)大鼠关节软骨中的表达及意义，发现该通路在AIA大鼠关节软骨中异常活化，密切参与AIA大鼠关节软骨损伤的病理过程，提示Hh通路过度活化是RA关节软骨损伤的可能机制之一。2) 体外研究Hh信号通路抑制剂环巴胺对AIA大鼠关节软骨细胞生物学特性(增殖、凋亡、ECM合成等)的影响及机制，发现环巴胺体外给药能显著抑制AIA软骨细胞Hh通路，促进ECM合成，促进AIA软骨细胞增殖，并抑制其过度凋亡，该抗凋亡作用和调节Bcl-2、Bax和Caspase 3表达密切相关，提示干预Hh通路对保护RA关节软骨具有潜在的治疗意义。3) 体内研究环巴胺对大鼠AIA的治疗作用及可能机制，发现环巴胺体内给药对AIA大鼠继发性炎症具有治疗作用，并有效降低AIA大鼠的关节软骨损伤，其机制与降低促炎细胞因子的产生、抑制Hh通路的活性、降低AIA大鼠软骨细胞凋亡等有密切关系。本项目的研究揭示了Hh信号通路异常活化与AIA大鼠关节软骨损伤程度密切相关，以及抑制Hh信号通路能明显缓解AIA病情严重程度，表明干预Hh信号通路是遏制RA 关节软骨损伤的有效措施。在国家自然科学基金的资助下(81102273)，已发表SCI论文3篇（含1篇已在线发表），中文核心2篇（含1篇已录用），另有1篇SCI论文已经修回。培养硕士研究生1名。