基于三臂非劣效性临床试验不依从问题的Bayes因果模型及评价方法研究

In clinical trials, non-compliance occurred when subjects failed to comply with their randomized treatment, and non-compliance usually tends to resulting in conclusion bias. In the presence of non-compliance, the ITT analysis is well accepted as being conservative for superiority trials, however, ITT tends to be anti-conservative in demonstrating non-inferiority. Currently, there are rarely papers that have investigated the correcting methods for non-compliance in non-inferiority trials, while there is an urgent need for this. We have developed a method for survival data with non-compliance in non-inferiority trials, however, it cannot be used for data of more general type. In this study we will propose a three-arm Bayesian causal model, where different types of prior distributions for the outcome variables may be chosen. Therefore, this model can be used for non-inferiority trials with continuous endpoints and binary endpoints. A jointly probability distribution modelling approach for the potential compliance and efficacy outcomes is presented; and then basing on Bayes methods, the posterior distribution of CACE causal estimands can be computed. The CACE estimands can then be used to calculate the non-inferiority margin, built null and alternative hypotheses, and then complete the non-inferiority assessment. In this study, we will develop a new statistical model and the corresponding methodology for dealing with non-compliance in three-arm designed non-inferiority clinical trials with continuous or binary endpoints. The proposed method will be applied to the phase II and phase III clinical trials of Gastrodia benzyl alcohol ester.

新药临床试验中，有可能出现受试者没有完全按照随机化分组接受干预，即出现不依从的情况，这时通常会导致结论偏倚。对于非劣效试验中的不依从问题，目前国内外均缺乏有效的解决方法，主要原因在于ITT原则用于非劣效评价时不保守。项目申请者已经提出了一种解决方案，但仅适用于生存数据，无法满足实际需要。本项目将基于Bayes因果模型，给出一种新的因果推断模型及相应的非劣效评价方法。该方法通过不同先验分布类型的选择，对任意分布的连续型和二分类型终点指标均能适用，具有一定的通用性。研究模型针对潜在依从性与疗效结果的联合概率分布建模，通过共轭分布和MCMC方法推断后验分布，得出依从者平均因果效应（CACE）估计量作为干预效应估计结果，避免不依从者的影响；最后针对CACE估计量确定出非劣效界值，构建原假设与备择假设，并给出相应的新统计推断方法，同时将这种新的模型用在正在进行的天麻苄醇酯片的Ⅱ期和Ⅲ期临床试验上。

【背景】 新药临床试验中，受试者对分配的干预不依从的问题通常无法避免，对该问题采取的处理方法不当将会导致结果偏倚，对非劣效结论的影响尤为严重。【主要内容】 本项目针对三臂非劣效临床试验，提出一种新的Bayes因果模型分析方法，实现对干预依从人群的因果效应估计；对新方法的估计性能利用计算机模拟试验进行了全面考察，并与传统的ITT、PP及AT分析方法的统计性能进行了比较；同时，对相关因果推断理论、Bayes理论以及非劣效评价理论在多种目标适应症人群中进行了实践应用研究。【结果】 本项目所提新方法基于主分层思想，按依从性类型将试验人群分层，从而将效应估计问题转化为不同依从性人群结局的混合分布的识别问题，即混合分布各参数的估计问题，实现结局参数后验分布估计和统计推断。当依从类型与结局不相关时，传统的ITT、PP及AT分析方法均存在较大偏倚；本项目提出的方法在依从性类型与结局相关和不相关两种情况下，均能够将偏倚控制在较小的范围。 因此，对于存在较严重干预不依从问题的非劣效临床试验，本项目提出的方法较传统分析可以更好地控制结果偏倚，保证结论的有效性。对本项目理论研究中所涉及的相关因果推断理论及效应估计理论进行的多种目标适应症的实践应用研究，包括缺血性脑卒中、慢性阻塞性肺病、死胎、糖尿病性黄斑水肿等，给出了对相关干预措施的非劣效性或相关预后因素的因果效应估计结果。【科学意义】 首先，对于非劣效临床试验的统计评价，本项目给出了一种能够灵活解决临床试验中不依从问题的新统计模型，对不同类型的结局指标均适用。同时，完成了新模型的完整流程R-language程序实现，能够直接应用于存在这种问题的非劣效临床试验。在目前的临床研究实践中，新方法可作为敏感性分析结果提高非劣效结论的有效性，未来该方法进一步完善后甚至可考虑作为主要分析结果。同时，相关理论的实践应用研究结果为相关适应症的临床实践决策和防治工作提供了一定的理论依据，为后续研究提供探索性结论帮助。