非劣效临床试验中的自适应设计

Non-inferiority (NI) clinical trials are conducted to compare new treatments (experimental treatments) to a standard treatment. In three-arm NI studies, a partially balanced design is frequently used. However, this allocation scheme will send more subjects to the worse treatments. Thus, many researchers believe that NI clinical trials are very unethical. To solve the ethical issues and at the same time retain large enough testing power, we will propose different allocation schemes based on adaptive design. Furthermore, we will show the advantages our those allocation schemes from simulation studies and theoretical studies. There are mainly four innovations in the proposed project: 1) We will propose a new adaptive allocation scheme for NI clinical trials with discrete outcomes, and propose the corresponding multiple hypothesis testing method; 2) We will propose a new adaptive allocation scheme by introducing the heuristic algorithm(particle swarm algorithm) to NI clinical trials to solve the problem that the existing allocation schemes can not maximize the testing power; 3) To solve the statistical inference problem faced in 2), we will get the analytical solution of the adaptive allocation scheme corresponding to the maximum test power.; 4) We will study the application of personalized medicine in NI clinical trials to maximally solve the ethical issues.

非劣效临床试验主要用于寻找标准治疗方案的替代方案。在非劣效临床试验中，偏平衡分配方案是一种常用的样本分配方案。然而，该分配方案会使较多个体分配到疗效较差的治疗组中。因此，研究者认为非劣效临床试验是不道德的。为解决非劣效临床试验中的伦理道德问题，并同时保证检验的功效，本项目基于自适应设计，提出不同的分配方案，并通过模拟和理论研究展示这些分配方案的优势。本项目的创新之处主要有：1）针对定类数据提出新的自适应分配方案，一定程度上解决非劣效临床试验中面临的伦理道德问题，并提出相应的多重假设检验方法；2）将启发式算法（粒子群优化算法）引入到非劣效临床试验中，提出新的自适应分配方案，以解决现有自适应分配准则不能够最大化检验功效这一缺点；3）得到最大化检验功效对应的自适应分配准则的解析解，从而解决2）中面临的统计推断问题；4）将个性化医疗应用在非劣效临床试验中，最大程度地解决伦理道德问题。

非劣效（NI）试验旨在探索标准治疗方案的替代方案。替代方案的疗效可以劣于标准治疗方案，但是具有其它方面的优势，比如较少的副作用，较低的经济成本。NI试验中常用的偏平衡分配方案会使得较多的个体分配到疗效较差的治疗组，从而引发伦理道德问题。为了解决NI试验中的伦理道德问题，并同时保障检验的功效，本研究将自适应设计引入到NI试验中，并基于数据种类的不同以及可获取的信息的不同展开研究。具体地：. 一、对已有的具有连续型响应变量的NI试验中的自适应设计进行完善和补充。本研究提出新的粒子群优化算法对检验功效最大化，从而得到新的自适应分配方案。该分配方案不仅可以使得检验功效最大化，同时可以使得更多的个体分配到疗效较好的治疗组。. 二、解决响应变量为离散型数据的NI试验中的伦理道德问题。本研究提出新的潜变量模型识别方法。在此基础上，对具有定型响应变量的NI试验的分析可以转化为对具有连续型响应变量的NI试验的分析。从而，具有连续型响应变量的NI试验的自适应设计可以方便的应用到具有次序型响应变量的NI试验中，进而解决NI试验中的伦理道德问题。. 三、高维协变量情形下的定序响应变量回归模型。本项研究是第二项研究的扩展。基于第二项研究的成果，本项研究提出正则化潜变量回归模型。相对于已有的模型，该模型可以获得更好的变量选择效果和预测效果。. 四、将协变量信息纳入到自适应设计中，最大程度解决NI试验中的伦理道德问题。协变量信息纳入到试验中时，面临的主要问题是疗效估计的准确性。得到准确的疗效估计后，我们可以方便的将自适应设计引入进去。为此，本项研究提出新的疗效估计方法（校准估计）。该估计方法可以同时保证疗效点估计和置信区间估计的有效性。. 五、基于有界多分类logistics回归的治疗效应估计。本项研究是第四项研究的扩展。已有的治疗效应估计方法会导致估计量的方差较大。为此，本研究提出多分类有界logistics回归模型。在此基础上得到的治疗效应估计具有较小的方差，并且治疗效应的点估计和置信区间估计具有双重稳健性。. 上述研究较系统的解决了NI试验中的伦理道德问题并对药物研发具有一定的指导意义。