具有抗生物大分子吸附及高靶向识别能力的多糖载药纳米粒子的设计研究

Nanoparticles as the drug delivery carriers can adsorb abundant of biomolecules on the surface easily, named “biomolecule corona” due to the high surface energy which could shield their targeting molecules with the loss of specificity targeting and bring in uncontrollable factors. But the current anti-fouling nanoparticles have serious of disadvantages such as unstable and hard to achieve the surface functionalization, etc. In our previous work, we find that the antibody functionalized cationic cassava starch coated polymer nanoparticles exhibit excellent biomolecule corona free properties and their targeting are not been shield. Based on this, the aim of our project is to design and screen the polysaccharide polymer nanoparticles with anti-fouling properties and high targeting efficiency which would not been masked by the biomolecules in serum. We focus on the nanoparticle synthesis, characterization, the kinetics studies of NPs association with biomolecules. By synthesizing and screening of polysaccharide polymer nanoparticles with anti-fouling properties, we design to deeply discuss the mechanism of anti-fouling capabilities of polysaccharide polymer nanoparticles, such as surface charges, entangling chain densities and steric repulsion, etc. We also design to investigate the targeting efficiency of polysaccharide polymer nanoparticles in serum. The results of our project will solve the problem of low targeting efficiency of nanoparticles from the point of biomolecule interruption and it will provide the new vision and reference for designing of drug delivery nanocarrier.

纳米粒子由于其拥有量子尺寸效应，体积效应，高表面能等特殊性质，进入血液环境时则会被各种生物大分子包裹，形成“生物大分子冠”，从而遮蔽其对癌细胞的靶向识别，增大纳米粒子进入体内的不可控性。但现有的低生物大分子吸附的纳米材料则存在不够稳定，表面功能化较难实现等问题。我们在前期工作中发现抗体修饰的阳离子木薯淀粉包裹的聚合物纳米粒子具有非常优异的抗生物大分子吸附，载药和靶向识别能力。基于此，本项目以设计出能够克服传统材料弊端，抗生物大分子吸附且靶向识别不被遮蔽的多糖载药纳米粒子为目标，从纳米粒子的合成，靶向识别，与血液中生物大分子作用情况分析等方面着手，通过对糖类抗生物大分子吸附纳米粒子的筛选，深入探讨其抗生物大分子吸附的作用机制及影响因素(表面电荷，分子链密度，空间位阻等)，及其靶向功能化后在血液环境中的靶向识别能力，为实现载药纳米粒子抗生物大分子干扰、提高靶向识别能力等问题提供新的途径。

研究背景：纳米药物载体在进入血液环境时会被各种生物大分子包裹，形成“蛋白质冠”，从而带来靶向识别能力遮蔽等问题，增大纳米粒子进入体内的不可控性。因此，研究出稳定的抗生物大分子吸附的纳米材料，将有利于提高纳米药物载体的体内循环时间及靶向能力。.主要研究内容：本项目设计出了多种抗生物大分子吸附且靶向识别不被遮蔽的纳米药物载体，并且探讨了其抗生物大分子吸附的作用机制及影响因素，及其靶向功能化后在血液环境中的靶向识别能力。.重要结果及关键数据：.1、天然淀粉包裹的具有核壳结构的纳米粒子设计。包括制备出天然淀粉包裹的核壳结构纳米粒子，证明该纳米粒子具有比传统材料更强抗吸附能力，找到抗吸附能力与纳米粒子表面电荷，淀粉链缠绕密度等的关系；制备出温敏自抛光的双层淀粉酶-淀粉-聚合物纳米粒子，可以在储存温度下对靶向基团进行保护，在体内环境温度下迅速自抛光，暴露靶向基团进行靶向治疗。.2、预吸附蛋白质类纳米粒子设计。通过合成多种不同预吸附蛋白质纳米粒子，找到预包被蛋白纳米粒子的防污性质与预包被蛋白与血清蛋白的相互作用能，氢键之间形成的数目，以及纳米粒子-血清蛋白对相互作用能量的关系，通过计算机模拟精确设计抗蛋白质吸附纳米颗粒。据此设计出具有高效抗蛋白吸附性能的酪蛋白聚合物纳米粒子。.3、具有光热治疗应用以及防止内皮渗漏效应的纳米粒子设计。包括合成一种以金纳米颗粒为核，酪蛋白模板化制备的金纳米簇为壳的核壳金纳米结构，具有超低蛋白质吸附性能以及增强的光动力治疗能力；发现具有超低蛋白吸附性能的明胶纳米粒子，在穿透血管内皮层的过程中，不会与VE-钙黏蛋白吸附，而大力降低其对血管内皮层的破坏。.科学意义：.1、本项目研究出三种新型天然抗蛋白质吸附材料，比传统聚乙二醇等抗蛋白吸附材料拥有更优异的抗蛋白吸附性能。.2、本项目研究出解决纳米粒子诱导血管内皮渗漏方法，为设计低毒性，高靶向能力的纳米药物载体提供了新的思路。