迁移侵袭抑制蛋白MIIP在肿瘤血管生成中的作用及机制研究

Angiogenesis is the biological basis and important step in malignant transformation, tumor growth and metastasis, which has been one of the important targets of anti-tumor therapy. In the previous study, we demonstrated that overexpression of the migration and invasion suppressor protein MIIP, can inhibit the growth and metastasis of breast cancer cells. We also found, MIIP can bind with Integrin β3 directly in vitro, and increasing the expression of MIIP in tumor cells can reduce the expression levels of VEGFA, VEGFR2 and MMP2. Thinking of VEGFA/VEGFR2, MMP2 and Integrin β3 have important regulatory role in tumor angiogenesis as angiogenic factors, we presume MIIP are likely to have function of anti-tumor angiogenesis. In this project, we'll deeply study the effect of MIIP on tumor angiogenesis using a series of experimental methods, and evaluate whether MIIP can promote "tumor vascular normalization" by observing the morphology, structure and function of tumor vessels. Furthermore, on the basis of above study, we'll explore the possible mechanism of this anti-angiogenesis ability of MIIP. Thus, the execution of this project will provide the theoretical and experimental basis for elucidating the role of MIIP in the occurrence and development of tumor，as well as give a potential target for developing new anticancer drugs.

血管生成是肿瘤恶性转化、生长和转移的生物基础与重要环节，已成为目前抗肿瘤治疗的一个重要靶标。我们在前期研究中发现，迁移侵袭抑制蛋白MIIP能够抑制乳腺癌细胞的生长及转移能力；而且，MIIP能够与Integrin β3在体外结合； 过表达MIIP能够降低细胞内VEGFA、VEGFR2及MMP2的表达水平。由于VEGFA/VEGFR2、MMP2及Integrin β3都能作为促血管生成因子在肿瘤血管生成中发挥重要的调节作用，因而推测，MIIP很可能具有抗肿瘤血管生成的能力。因此，本项目中，我们将通过一系列实验手段，深入研究MIIP对肿瘤血管生成的影响；同时，通过对血管壁形态、结构及功能的检测，评价MIIP是否具有促"肿瘤血管正常化"的作用；在以上基础上，进一步探索MIIP影响肿瘤血管生成的可能机制。从而为阐明MIIP 在肿瘤发生发展中的角色作用、开发新型抗肿瘤药物的潜在靶点提供理论及实验依据。

血管生成是肿瘤恶性转化、生长和转移的生物基础与重要环节，已成为目前抗肿瘤治疗的一个重要靶标。本项目中，我们通过一系列体内外实验手段，深入研究了MIIP对肿瘤血管生成的影响，并对其发挥作用的可能机制进行了探索。我们的研究结果显示，MIIP能抑制HUVEC的迁移、侵袭和成管能力；乳腺癌细胞中过表达MIIP后，由其所产生的条件培养基能够减弱鸡胚尿囊膜血管生成反应、大鼠主动脉血管环及HUVEC细胞的小管形成能力；反之，敲降MIIP表达的乳腺癌细胞的条件培养基对鸡胚尿囊膜血管生成反应、大鼠主动脉血管环及HUVEC细胞的小管形成能力具有促进作用。过表达MIIP的乳腺癌细胞形成的小鼠移植瘤组织中CD31的表达水平较低。分子机制上，MIIP可能通过降低HUVEC中VEGFR2的表达水平、抑制FAK信号通路和Erk1/2信号通路，以及降低肿瘤细胞中VEGFa和MMP9的表达和分泌起到抗肿瘤血管生成的作用。此外，RGD motif对MIIP发挥抗肿瘤血管生成也具有一定的作用。上述研究为深入理解MIIP 作为抑癌基因抑制肿瘤生长及转移的分子机制、开发新型抗肿瘤药物提供了理论依据及潜在靶标。