Integrin αVβ3在MIIP抑制恶性肿瘤侵袭迁移能力中的作用及分子机制

MIIP是新近发现的一个能与IGFBP-2结合的具有抑制神经胶质瘤细胞侵袭迁移能力的蛋白质，在结构上具有一个RGD motif，该motif能够被Integrin αVβ3识别结合，而Integrin αVβ3能够促进肿瘤的侵袭转移及新生血管的形成，由此我们推测MIIP是通过与Integrin αVβ3相互作用、抑制其下游信号通路来抑制肿瘤的侵袭迁移能力的。在本项目中，我们通过基因转染和RNAi等技术，首先在乳腺癌细胞中证实MIIP能够抑制肿瘤细胞的侵袭迁移能力，在此基础上，进一步明确MIIP是否能与Integrin αVβ3相互作用、MIIP表达量的改变是否能影响Integrin αVβ3及其下游通路关键信号分子的表达和活性、以及MIIP对肿瘤细胞的侵袭迁移抑制作用是否与Integrin αVβ3有关。本项目的实施对阐明MIIP在肿瘤转移过程中的作用及分子机制，具有重要的理论和实际意义。

侵袭和转移是恶性肿瘤的基本生物学特征，也是临床上绝大多数肿瘤患者的致死原因。能否阻断甚至逆转肿瘤转移进程是有效治疗肿瘤的关键因素。因此对肿瘤侵袭转移过程中的分子机制进行研究，能够为未来肿瘤的有效治疗提供新的策略。在本项目中，我们针对新发现的肿瘤迁移侵袭抑制蛋白MIIP，通过体内及体外实验，研究了其在肿瘤生长及侵袭转移中的作用及可能的分子机制。通过克隆形成实验，我们发现，MIIP能够抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231及BT549的增殖能力，裸鼠成瘤实验证实，MIIP能够抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231在裸鼠体内的生长，其可能的机制与MIIP抑制p16的表达，阻滞细胞周期于G1期有关。同时，我们发现，MIIP能够抑制乳腺癌细胞MDA-MB-231及BT549在体外的迁移及侵袭能力。对其分子机制的初步研究表明，MIIP能够与Integrinβ3直接作用，抑制其下游信号通路，激活cofilin蛋白，减少细胞伪足的形成。我们的研究结果不仅证实了MIIP抑制肿瘤侵袭转移的作用，同时揭示了其发挥作用的新机制，为其作为一个新的抗肿瘤治疗的靶分子提供了理论和实验依据。