光动力疗法诱导成纤维细胞老化抑制瘢痕疙瘩形成的机制研究

瘢痕疙瘩是成纤维细胞和胶原纤维增生对创伤反应超过正常范围的疾病，是一种较难治愈的顽症。我们前期研究观察到老化成纤维细胞（FB）在其发病中起重要的抑制作用。本项目在此基础上，拟建立光动力疗法（PDT）诱导瘢痕疙瘩FB老化的亚细胞毒性剂量范围，并检测其对瘢痕疙瘩患者皮损、体外共培养的皮损处FB/角质形成细胞（KC）和瘢痕疙瘩小鼠模型皮肤中的TGF-β/Smad信号传导通路、胶原蛋白、ECM和MMP/TIMP等表达和活性的影响；观察其对瘢痕疙瘩患者的疗效，对瘢痕组织中FB和KC增殖代谢的影响；以及对瘢痕疙瘩微血管形成的影响。论证PDT可通过诱导细胞老化、调节TGF-β/Smad信号传导通路等作用来有效控制瘢痕疙瘩形成并防止其复发的假说。探讨瘢痕疙瘩的发病机制，并为其防治提供新的策略。

背景：瘢痕疙瘩是成纤维细胞（FB）和胶原纤维增生对创伤反应超过正常范围的疾病，是一种较难治愈的顽症，FB老化受抑在其发病过程中发挥了重要作用。光动力疗法（PDT）临床上广泛应用于各种肿瘤性疾病和皮肤病，具有无创、副作用小等优点，但用于瘢痕治疗的研究较少。目的：我们前期研究观察到老化FB在瘢痕发病中起重要的抑制作用，据此本研究提出PDT可通过诱导瘢痕疙瘩FB老化来达到治疗目的并防止复发。方法：本研究收集60例青壮年进展期瘢痕疙瘩患者，同时保存皮损标本，建立其FB/角质形成细胞（KC）共培养体系和10只共80处瘢痕疙瘩兔耳模型，然后对各实验对象进行PDT干预，观察PDT对瘢痕疙瘩患者的疗效、对病灶处微循环、对兔耳模型瘢痕增生指数的影响，以及对各实验对象的组织病理、细胞增殖老化和MMPs/TIMPs系统平衡的影响。结果：PDT可显著促进FB老化、上调MMPs/TIMPs比例并抑制胶原蛋白形成，其治疗瘢痕疙瘩的适用范围为创伤或切除术后6月内的早期患者，光敏剂ALA诱导瘢痕疙瘩FB老化的浓度剂量范围为0.25mmol/L-4.0 mmol/L，疗效持久达12个月无复发。结论：本研究首次证实了PDT可通过诱导FB老化、调节MMPs/TIMPs系统动态平衡、改善瘢痕疙瘩病灶局部微循环、促进胶原蛋白等细胞外基质成分降解等作用来有效控制瘢痕疙瘩形成并防止其复发，疗效持久且无明显的不良反应。探讨瘢痕疙瘩的发病机制，并为其防治提供新的策略。