识别lncRNA介导的重症肌无力相关ceRNA网络及调控机制

LncRNAs are a class of important non-coding RNA molecules in nervous system diseases. Recent studies have demonstrated that lncRNAs can act as competing endogenous RNA(ceRNA) and indirectly regulate miRNA targets through competing interactions with miRNAs. Myasthenia gravis (MG) is an acquired autoimmune disease that affects the postsynaptic membrane of the neuromuscular junction and the pathogenesis is remarkably complex. Therefore, identifying lncRNA-mediated ceRNA network and its regulatory mechanism will be an important breakthrough in uncovering the pathogenesis of MG. In this work, we intend to combine bioinformatics analyses and experimental validation methods to systematically identify lncRNA-mediated ceRNA network in genome-wide based on multi-omics fusion. Then, we take advantage of Gene Ontology database and biological pathways to explore the mechanisms of lncRNA-mediated ceRNAs in MG. Furthermore, we use biological experiments to validate the ceRNA mechanisms in the pathogenesis of MG. Finally, a comprehensive bioinformatics online platform for storage, identification and analysis of MG-associated ceRNAs is developed. Our results of this study will have important scientific significance and clinical application value in revealing the lncRNA-mediated ceRNA network in the pathogenesis of MG, which will provide new opportunities for molecular diagnosis and individual treatment of MG.

LncRNA是神经系统疾病中一类重要的功能性非编码RNA分子。LncRNA通过吸附miRNA而影响miRNA对下游靶基因的抑制作用，这种调控模式构成竞争性内源RNA(ceRNA)。重症肌无力(MG)是一种累及神经-肌肉接头突触后膜的获得性自身免疫性疾病，其发病机制十分复杂。识别lncRNA介导的MG相关ceRNA网络及其调控机制将是MG发病机制研究的一个重要突破。本研究将生物信息学分析与分子生物学实验相结合，通过整合多种数据资源，开发生物信息学算法，在全基因范围内系统识别lncRNA介导的MG相关ceRNA竞争网络。利用功能组学数据和生物通路数据挖掘lncRNA在MG中的竞争调控机制，并利用生物学实验进一步进行验证。最终构建MG相关的ceRNA的生物信息学分析平台，提供MG相关ceRNA数据的储存、在线识别和功能分析服务，为阐明MG的致病机理及分子诊治和个体化治疗提供重要的依据和支持。

重症肌无力(MG)是一种累及神经-肌肉接头突触后膜的获得性自身免疫性疾病，主要是由乙酰胆碱受体(AChR)抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与下，引起神经肌肉接头传递障碍而出现骨骼肌收缩无力。LncRNA通过miRNA反应元件吸附miRNA而影响miRNA对下游靶基因的抑制作用，这种调控模式构成竞争性内源RNA(ceRNA)。重症肌无力(MG)的发病机制十分复杂。识别lncRNA介导的MG相关ceRNA网络及其调控机制将是MG发病机制研究的一个重要突破。本研究首先整合多个数据资源，系统的识别重症肌无力相关的miRNA-mRNA、miRNA-lncRNA互作关系，构建lncRNA介导的MG相关的ceRNA调控网络(LMGCN)。基于LMGCN，利用生物信息学方法，分析网络的网络拓扑性质，在全基因组范围内识别lncRNA介导的重症肌无力相关的ceRNA网络的调控规律，并对该网络进行功能注释和生物学解释。基于ceRNA网络，结合qRT-PCR、细胞培养和转染、荧光素报告基因实验、flow cytometry等实验方法识别lncRNA SNHG16及MALAT-1在重症肌无力中的调控机制。最终，课题组开发了ncRNA与免疫功能及免疫疾病相关的生物信息学数据库平台RNA2Immune(网址：http://bio-bigdata.hrbmu.edu.cn/rna2immune/home.jsp.)，用于管理和储存本课题组挖掘的数据，为阐明MG的致病机理及分子诊治和个体化治疗提供重要的依据和支持。