MVP对A类清道夫受体介导巨噬细胞炎症反应的调控及机制研究

A类清道夫受体（SR-A）是参与调节单核－巨噬细胞炎症反应的重要模式识别受体之一，在动脉粥样硬化病变（AS）中发挥重要作用。前期研究中我们发现，穹窿主体蛋白（MVP）可与SR-A相互结合，并调节SR-A介导的肿瘤坏死因子α（TNFα）生成。本项目拟在此基础上，观察SR-A与MVP在活细胞中的相互作用及分布关系，明确两者的结合位点，阐明MVP在SR-A介导巨噬细胞炎症反应过程中的分子调节机制，并进一步明确其在AS疾病中的作用。本项目研究对于阐明MVP在SR-A介导巨噬细胞炎症反应中的功能特性、调节机制及其与AS疾病的关系具有重要理论意义，有关信号通路调节的研究还有利于发现SR-A功能调节的新机制，为选择性调控SR-A生物学功能、防治AS性疾病提供新的靶点。

动脉粥样硬化病变（AS）被认为是一种慢性炎症性病变，巨噬细胞通过合成释放炎症介质在其中发挥重要作用。A类清道夫受体（SR-A）是参与调节单核－巨噬细胞炎症反应的重要模式识别受体之一，在AS病变中发挥重要作用，然而其中分子机制仍未完全阐明。本项目研究通过免疫共沉淀及质谱鉴定筛选获得SR-A新的偶联蛋白穹窿主体蛋白（MVP），并通过间接免疫荧光、化学交联等方法证实两者的相互作用与共分布。功能研究表明，MVP敲除后可显著抑制SR-A配体岩藻多糖（fucoidan）所诱导的TNF-a生成，进一步机制研究发现，MVP主要通过小凹蛋白(caveolin)依赖性路径介导的p38和JNK通路调节了上述生物学功能。此外，研究还发现fucoidan可促使MVP向细胞膜脂伐区域富集，并与SR-A、caveolin的结合增加。最后，功能研究还发现MVP敲除后同样可显著抑制SR-A-caveolin依赖性路径介导的巨噬细胞凋亡。本项目研究对于阐明MVP在SR-A介导巨噬细胞炎症反应中的功能特性、调节机制及其与AS疾病的关系具有重要理论意义，有关信号通路调节的研究还有利于发现SR-A功能调节的新机制，为选择性调控SR-A生物学功能、防治AS性疾病提供防治的新靶点。