穹窿主体蛋白在动脉粥样硬化病变中的作用及机制研究

Macrophages play multiple important roles in the development of atherosclerosis (AS), but the molecular mechanisms have not been fully elucidated. Our previous studies found that major vault protein (MVP), as a novel coupling protein of class A scavenger receptor (SR-A), plays a key role in regulating SR-A-mediated TNFa production and macrophage apoptosis through caveolin-JNK/p38 pathway, which implies MVP may play an important role in the pathogenesis of AS. This project intends to further use of the clinical AS lesion samples and MVP-/-ApoeE-/- mice to elucidate the effects and mechanisms of MVP in AS, and clear whether macrophage-derived MVP plays a leading role in AS through the regulation of macrophage inflammatory response, apoptosis, lipid metabolism and other important functions in AS. Thereby, it is possible to further elucidate the mechanisms of macrophage functions and its pathophysiological significance in AS, and also provide new potential targets for AS lesions prevention.

巨噬细胞在动脉粥样硬化（AS）发生发展中发挥多重重要作用，但其中分子调节机制尚未完全阐明。我们的前期研究发现，穹窿主体蛋白（MVP）作为A类清道夫受体（SR-A）的一个新型偶联蛋白，主要通过caveolin-JNK/p38途径调节SR-A介导巨噬细胞TNFa生成和细胞凋亡，由此提示，MVP可能在AS的发病中起重要作用。本项目拟进一步利用临床AS病变样本及MVP-/-ApoeE-/-小鼠深入系统地开展MVP在AS中的作用及机制研究，并明确是否巨噬细胞源性MVP发挥主导作用，其是否通过调节巨噬细胞炎症反应、细胞凋亡、脂质代谢等重要功能，从而在AS病变中发挥作用。由此，可进一步阐明巨噬细胞的活性调控机制及其病理生理学意义，也为AS病变的诊断防治提供新的潜在靶标。

巨噬细胞介导慢性炎症反应及泡沫细胞形成，在动脉粥样硬化（As）病变中发挥重要作用。穹窿主体蛋白（MVP）高表达于巨噬细胞，但其在巨噬细胞及As病变中的作用尚不清楚。本项目主要通过人群及小鼠病变样本检测，构建MVP全身性及巨噬细胞特异性敲除小鼠的As病变模型，建立离体巨噬细胞炎症反应及泡沫细胞形成的培养体系，充分研究了MVP在As中的作用及分子机制。研究结果表明，人和小鼠As斑块中MVP表达增加且主要分布于巨噬细胞。小鼠MVP全身性敲除和巨噬细胞特异性敲除均可加重As病变进程，粥样斑块面积增加，巨噬细胞浸润增多，纤维帽变薄且胶原沉积减少。进一步机制探究发现，MVP缺失不影响循环中单核细胞的数量及巨噬细胞增殖能力，但募集到斑块中的单核巨噬细胞数量明显增加。巨噬细胞MVP缺失可通过激活JNK通路分泌大量炎症因子及趋化因子，加重As进程中的炎症反应。此外，MVP缺失还通过JNK通路促进巨噬细胞脂质内吞及泡沫细胞形成。 由此表明，MVP缺失可加重As病变及其过程中的炎症反应与泡沫细胞形成，MVP可作为As病变防治的潜在新靶点。