A类清道夫受体介导的巨噬细胞活性改变在肥胖引起的动脉粥样硬化中的作用及其机制研究

Insulin resistance plays a crucial role in the obesity-induced atherosclerosis (AS), in which abnormality in macrophage functions is a key pathological process. However, the modulating mechanism of macrophages in obese vascular wall is not fully understood. Class A scavenger receptor (SR-A) is an important pattern recognition receptor implicated in regulation of macrophage functions. In this project, we will investigate whether SR-A mediated change in macrophage activities impacts obesity-induced AS by means of in vivo and in vitro experiments. The aim of our study is to discover novel endogenous ligand for SR-A and elucidate molecular mechanisms underlying macrophage polarization in obesity. This study will be helpful to provide new therapeutic targets for metabolic diseases.

在肥胖引起动脉粥样硬化（AS）过程中，胰岛素抵抗发挥重要的作用。大量研究结果显示，巨噬细胞功能异常是其中关键的发病环节。然而，肥胖时巨噬细胞在血管壁中如何受到调控的机制仍不清楚。A类清道夫受体（SR-A）是主要表达于巨噬细胞表面的一种模式识别受体，能够调节巨噬细胞多项生物学活性。本课题拟从在体和离体实验两个方面，深入研究SR-A介导的巨噬细胞活性改变在肥胖引起的AS发生发展中的作用及其机制，发现新的SR-A内源性配体，揭示肥胖条件下巨噬细胞极性分化的关键环节，为防治相关疾病提供新的干预靶点。

在肥胖引起的心血管疾病过程中，胰岛素抵抗发挥重要的作用。大量研究结果显示，巨噬细胞功能异常是其中关键的发病环节。肥胖时血管旁脂肪组织中浸润募集大量巨噬细胞，然而，肥胖时巨噬细胞在血管壁中如何受到调控的机制仍不清楚。A类清道夫受体（SR-A）是一种主要表达于巨噬细胞的模式识别膜受体，参与调节巨噬细胞的多种功能活性。我们应用基因工程和饮食诱导的方法复制肥胖小鼠模型，结果发现在SR-A缺失的肥胖小鼠脂肪组织中M2型巨噬细胞浸润明显减少，炎症反应加重，导致组织对胰岛素的敏感性下降以及肥胖诱导的内皮功能损伤加重。如果给这些小鼠移植正常表达SR-A的骨髓细胞，则可逆转上述表型，提示SR-A可能通过调控巨噬细胞的极性分化，抑制肥胖引起的慢性炎症反应，从而阻止胰岛素抵抗和内皮功能受损。进一步的研究结果还表明，肥胖时小鼠血浆和脂肪中溶血卵磷脂（LPC）含量增加，并可通过SR-A介导激活巨噬细胞STAT6信号通路，促进M2型极化，具有缓解组织炎症反应的作用。本研究结果首次证实，巨噬细胞中LPC/SR-A途径在肥胖诱导的胰岛素抵抗中发挥重要的拮抗作用，是相关心血管疾病防治的潜在靶点。