离子通道通过细胞自噬途径介导的动物毒素多肽SsmTx抗肿瘤作用与机制研究

Cancer is still a great threat to human health. Discovery of new targets and drugs for anti-tumor is a growing concern by autophagy signal pathway. Numerous studies have confirmed that poisonous animal venom toxin polypeptide (such as centipedes and scorpions) contains some anti-tumor active components. Most recently, we found that poisonous centipede toxin polypeptide SsmTx was a unique bifunctional molecule with suppressing autophagy and regulating ion channels. Based on this early research data, this project will be planned to systematically carry out the study on inhibitory activity and molecular mechanism of animal toxin polypeptide SsmTx against breast and liver cancers mediated by autophagy-related ion channel: 1) We will confirm that centipede toxin polypeptide SsmTx specifically inhibits cell autophagy, identify it as a cellular autophagy inhibitor, and provide a new molecular probe for exploring cell autophagy probe; 2) We will find whether centipede toxin polypeptide SsmTx suppress cell autophagy by adjusting the ion channel Kv2.1, reveal a new molecular mechanism of ion channel-regulating autophagy, and open a new research area about the relationship of ion channel and cell autophagy; 3) We will finally clarify anti-tumor effects and molecular mechanisms of centipede toxin polypeptide SsmTx in vitro and in vivo, identify new anti-tumor potential targets and new compounds, and discover new ways to find anticancer drugs. All these studies will provide scientific basis for the modernization of Chinese medicine research and the development of innovated anti-tumor drugs.

恶性肿瘤给人类健康带来严重的威胁。通过细胞自噬途径发现抗肿瘤新靶标和药物正日益受到关注。诸多研究证实蜈蚣和蝎子等有毒动物毒液中含有抗肿瘤的毒素多肽活性组分。项目前期发现少棘蜈蚣毒素多肽SsmTx为抑制细胞自噬和调节离子通道的双功能分子。本项目在此基础上，系统开展细胞自噬相关离子通道介导的动物毒素多肽SsmTx抗乳腺癌与肝癌等肿瘤的作用与机制研究：1）确证蜈蚣毒素多肽SsmTx抑制细胞自噬，鉴定其为细胞自噬抑制剂，提供研究细胞自噬的新分子探针；2）研究蜈蚣毒素多肽SsmTx是否通过调节离子通道Kv2.1来抑制细胞自噬的分子机制，揭示离子通道调控细胞自噬新机理，开拓离子通道与细胞自噬研究的新领域；3）阐明蜈蚣毒素多肽SsmTx体内抗肿瘤效应与分子机制，鉴定抗肿瘤的潜在新靶标和新化合物，开辟抗肿瘤药物发现新途径。这些研究工作为蜈蚣毒素资源利用和创新抗肿瘤药物发现奠定基础。

恶性肿瘤给人类健康带来严重的威胁。通过细胞自噬途径发现抗肿瘤新靶标和药物正日益受到关注。诸多研究证实蜈蚣和蝎子等有毒动物毒液中含有抗肿瘤的毒素多肽活性组分。项目前期发现少棘蜈蚣毒素多肽SsmTx为抑制细胞自噬和调节离子通道的双功能分子。本项目在此基础上，开展细胞自噬相关离子通道介导的蜈蚣毒素多肽SsmTx等动物毒素多肽抗乳腺癌与肝癌等肿瘤的作用与机制研究：1）蜈蚣毒素多肽SsmTx等动物毒素多肽作为细胞自噬抑制剂的鉴定；2）蜈蚣毒素多肽SsmTx等动物毒素多肽抑制细胞自噬的分子机制；3）蜈蚣毒素多肽SsmTx等动物毒素多肽体外抗肿瘤效应与机制；4）蜈蚣毒素多肽SsmTx等动物毒素多肽体内抗肿瘤效应与机制。项目经过4年的运行，课题组在以上4个方面及其离子通道、细胞自噬以和抗病毒的关系等进行了较全面的研究和探索，并且取得了一些成果。申请负责人在Peptides (IF=2.843)、Antiviral Research (IF=4.101)、Cell Death Discovery (IF=4.114)、Journal of Cancer (IF=3.565)等杂志上发表SCI论文5篇，其中以主要通讯作者发表SCI论文3篇。已毕业硕士研究生1名（李思翩），在读硕士研究生1名（孙陈姝雯）。同时课题组以此契机，基于动物毒素多肽的分子探针作用，探索开展了离子通道、细胞自噬和抗病毒之间的关系等科学问题。这些研究数据和结果为蜈蚣毒素多肽等动物毒素多肽资源利用和创新药物发现奠定了一些工作基础。