SAPK/JNK信号转导途径介导抗肿瘤药物诱导自噬性细胞死亡及其分子机制

程序性细胞死亡主要包括凋亡和自噬性死亡。近年研究发现诱导肿瘤细胞凋亡并不是清除肿瘤细胞的唯一机制，自噬性细胞死亡也与肿瘤的发生、发展及治疗密切相关。已发现多种抗癌药物能诱导肿瘤细胞自噬性死亡。本课题组研究表明，拓扑替康和神经酰胺可通过激活JNK途径上调自噬相关基因Beclin 1的表达诱导多种肿瘤细胞发生自噬性死亡(Cell Death & Diff 2008, revised,IF 7.4)。利用该自噬诱导模型进行了基因表达谱芯片研究，发现可能与JNK介导自噬相关的基因如APG3L、LC3、PLEKHF1等。本课题在此基础上，拟利用siRNA干扰技术及JNK抑制剂等方法研究其在JNK介导肿瘤细胞自噬性死亡中的作用，并通过染色质免疫沉淀、报告基因表达、EMSA等方法研究JNK途径调控Beclin 1及上述基因转录的分子机制，为进一步阐明抗肿瘤药物作用机理、合理用药及寻找新靶点提供理论依据。