小檗碱基于抗真菌耐药活性的结构优化研究

小檗碱是临床常用抗菌药，我们首次发现了它具有作为抗真菌药物增效剂的新用途（专利号CN 1596894A），体外和体内实验均证实它能显著增强氟康唑对耐药白念珠菌的药效，初步研究证实小檗碱通过抑制白念株菌的耐药性产生抗真菌增效作用。本项目拟以小檗碱为先导化合物，借鉴哺乳动物P-gp与底物的构效关系研究经验，以确定活性结构骨架、改变亲脂性、改变N原子碱性和改变碱性N原子与芳香环间的距离为合成策略设计合成一系列小檗碱类似物，以耐药菌株为筛选模型，测试小檗碱类似物与氟康唑合用的抗真菌耐药活性；以罗丹明-6G外排实验测试其抑制Cdr1p蛋白的活性，通过分析小檗碱类似物结构、抗耐药真菌活性以及抑制Cdr1p蛋白活性之间的关系，确定小檗碱类似物的活性基团以及类似物结构和抗耐药真菌活性的构效关系。期望找到增效作用更强的化合物作为进一步研究的工具药。构效关系和工具药是进一步研究真菌耐药机制和新药研发的基础。