一类新型不对称Diels-Alder反应在几种活性天然产物全合成中的应用研究

基于本组最近发现的一个手性亲二烯体诱导的高立体选择性Diels-Alder反应，拟对此类新型不对称D-A反应的扩展和应用展开调查。由酒石酸等天然手性源出发，合成导向性地设计制备系列的亲二烯底物，在保留原亲二烯体中关键的手性羰基单元的同时，在结构上作出不同的调整和变化。研究它们与常见二烯间的D-A反应，探索反应条件和底物结构对反应立体、区域选择性的影响，以获得较理想结果，充分发掘该反应的拓展潜力，产生出结构多样的取代手性环己烯化合物。进而着重应用此类反应为关键步骤，对JBIR-23和24、infectocaryone类二氢查尔酮及lepadin生物碱等重要活性天然产物的全合成展开研究，发展获得这些化合物及类似物的有效新路线。特别是目前还未有合成报道的JBIR-23和24不仅结构新颖，而且对目前尚无有效治疗方法的恶性胸膜间皮瘤癌细胞具有显著的杀灭抑制作用，在相关新药研发上有很好的应用前景。

Diels-Alder反应在构建六元环系上的高效和多变性，早已被广泛应用于有机合成。发展更多立体选择性好的新型不对称Diels-Alder反应，在合成各类天然产物和功能分子有重要的应用价值。Infectocaryone、lepadin生物碱和JBIR-23/24是三类具有重要活性天然产物，在相关新药研发上有好的潜力，其中JBIR-23/24目前还未有合成报道。本项目主要以这三类天然产物为合成目标，发展出基于不对称Diels-Alder反应的合成新路线。从商业手性源设计合成了系列含有手性基团的活性亲二烯体，利用其潜在的立体诱导作用开发一些新颖的不对称Diels-Alder反应。经筛选和研究，这些亲二烯的手性官能团在与常见二烯间的环加成反应显示了良好的立体诱导能力，有效控制产物中多个新手性中心的构型，部分显示了很高的区域选择性和立体选择性，并能在成环后根据合成需要进行后续转化。在这些研究基础上，经大量探索将其应用于三类目标分子合成中取得如下结果：（1）首次发展了混合亲二烯平衡体参与的不对称Diels-Alder反应，以较好的选择性获得了所需环加成产物，进而有效合成了（-）和（+）-infectocaryone。（2）以5-脱氧-D-核糖合成的亲二烯诱导的不对称环加成反应和一锅内双键加氢、脱氨基保护及立体选择性还原胺化为关键步骤，11步合成了已知高级中间体，再按文献三至四步就可拿到天然产物（-）- lepadin A-C，发展出一条简洁高效的合成新路线。（3）从D-葡萄糖内酯合成了多手性基团的亲二烯体，在Diels-Alder反应中获得了很高的区域和立体选择性，并进一步对多官能团的核心三环骨架的构建进行探索。虽然目前得到的三环骨架相对构型与JBIR-23/24不完全一致，但为后面调整方案，最终走通路线打下重要基础。这些新型不对称Diels-Alder反应的发展和合成应用，对有机合成方法学和天然产物合成均有重要价值和意义。