Y染色体单倍群与注意缺陷多动障碍的关联研究

Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a complex heritable disease affected by multiple genes. Studies of clinical epidemiology, neuropsychology and neuroimaging have indicated obvious gender difference of ADHD. Y chromosome, which is the most distinct component of genetic materials between males and females, has been suggested to be associated with the gender difference of brain development. Abundant evidence from animal model, neurochemistry and molecular genetics has indicated the possible influence of Y chromosome genetic variants on the physiopathologic mechanism of ADHD, especially for impulsivity and aggression which is more common for males. In the present study, 15 binary markers of Y chromosome will be genotyped for 2,000 male ADHD cases and 1,000 male controls to explore the possible association between Y chromosome haplogroups and ADHD. In addition, we will also analyze the association of Y chromosome haplogroups with impulsivity and aggression of ADHD in 1,000 male cases and 500 age-matched male controls. We anticipate enrolling Y chromosome genetic variants into the genetic susceptibility map of ADHD to help us to understand the genetic mechanism of its gender difference, and to explore the underlying etiology and pathogenesis of ADHD. What's more, it may be also significant and helpful for the research of other neuropsychiatric diseases with gender difference.

注意缺陷多动障碍（ADHD）是多基因共同作用的复杂性遗传疾病。该病在临床流行病学、神经心理学和神经影像学等维度均存在明显的性别差异。Y染色体作为两性遗传物质差异最显著的成分，与大脑发育的性别差异有关。动物实验、神经生物学及分子遗传学等多方面证据提示Y染色体极有可能参与ADHD的病理发病机制，特别是男性ADHD患者多见的冲动、攻击性等。本研究拟在2000例ADHD男性患儿及1000名男性正常对照中，对Y染色体15个多态性位点进行检测，探讨Y染色体单倍群与ADHD及其亚型的关联；同时，在其中1000例ADHD及500名年龄匹配的对照中，将冲动/抑制缺陷、攻击性作为候选内表型，探讨其与Y染色体单倍群的关联。通过上述研究，预期将Y染色体纳入ADHD遗传易感性图谱，深入了解ADHD存在明显性别差异的分子基础，进而探讨其潜在的病理机制；同时，对其他存在性别差异的神经精神疾病的研究也具有一定的指导意义。

本项目从注意缺陷多动障碍患儿在患病率、临床症状、认知功能、脑影像等多个维度存在明显性别差异的角度出发，尝试从遗传学角度解释ADHD存在性别差异的分子基础。具体结果如下：（1）本项目对较大样本汉族男性ADHD儿童和正常对照男性进行Y染色体14个多态位点的基因型检测并根据Y chromosome consortium 命名规则构建单倍群，单倍群频率分析未发现ADHD组和正常对照的差异；对单个遗传变异位点与ADHD男童更为显著的外化性行为指标包括冲动性/抑制缺陷和攻击性行为进行数量性状的分析，结果发现M88（O2a1），M95（O2a），M175（O）和M119（O1a）四个多态位点与ADHD儿童冲动/抑制功能缺陷、攻击性行为存在关联；（2）ADHD性别差异的遗传基础除了Y染色体以外，还包括X染色体，同时X染色体也是两性遗传物质差异较大的成分，联合考虑Y染色体和X染色体能够更好地解释ADHD的性别差异。我们首先发现位于X染色体的MAOA基因和SYP基因的交互作用与ADHD及其核心症状存在关联，且关联存在性别差异；进而，我们对发现存在关联的Y染色体遗传变异与MAOA基因rs1137070位点进行交互作用分析，结果显示Y染色体位点与rs1137070存在显著交互作用，且能够解释更多的男性ADHD儿童外化性行为的变异；（3）Y染色体遗传变异能够影响多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等单胺类神经递质系统的功能，调控MAOA、TH等基因的表达，影响杏仁核5-羟色胺水平。我们对影响单胺类神经递质释放的SNARE复合物基因与男性ADHD及其执行功能进行了分析，发现SNARE复合物基因的交互作用对ADHD工作记忆功能起重要作用。此外，我们关注男性ADHD比较显著的对立违抗等外化性行为，分析去甲肾上腺素系统NET1基因与ADHD共患对立违抗障碍（ODD）的关联，结果显示rs3785143位点与ADHD共患ODD存在关联，危险等位基因携带者ODD症状更严重。