楤木皂苷通过AMPK信号通路改善胰岛素抵抗的机制研究

胰岛素抵抗在糖尿病人群中普遍存在且贯穿于糖尿病发生发展的全过程。前期研究发现楤木皂苷可显著降低3T3-L1脂肪细胞中甘油三酯和游离脂肪酸水平，增加葡萄糖摄取，提示楤木皂苷可调节脂肪细胞的糖脂代谢，但楤木皂苷是否能改善胰岛素抵抗及其作用机制尚不清楚。单磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMPK）在糖脂代谢中发挥着极为重要的作用，是改善胰岛素抵抗最值得关注的治疗靶点。我们的研究发现，楤木皂苷可显著增强3T3-L1脂肪细胞AMPK磷酸化，提示AMPK信号通路可能参与了楤木皂苷对脂肪细胞糖脂代谢的调节。本课题拟在上述研究基础上，明确楤木皂苷通过减轻脂毒性、促进葡萄糖摄取改善胰岛素抵抗，并进一步研究楤木皂苷改善胰岛素抵抗的具体机制，尤其是AMPK信号通路在其中的关键作用。阐明这一问题不仅可揭示楤木皂苷改善胰岛素抵抗的机制，还可为临床有效应用楤木皂苷治疗2型糖尿病奠定理论基础。

胰岛素抵抗在糖尿病人群中普遍存在且贯穿于糖尿病发生发展的全过程。前期研究发现楤木皂苷可显著降低3T3-L1脂肪细胞中甘油三酯和游离脂肪酸（FFA）水平，增加葡萄糖摄取，提示楤木皂苷可调节脂肪细胞的糖脂代谢，但楤木皂苷是否能改善胰岛素抵抗及其作用机制尚不清楚。单磷酸腺苷活化的蛋白激酶（AMPK）在糖脂代谢中发挥着极为重要的作用，是改善胰岛素抵抗最值得关注的治疗靶点。本项目的研究目标是明确楤木皂苷是否能抑制甘油三酯和脂肪酸合成，促进脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，改善胰岛素抵抗及其具体作用机制，尤其是AMPK信号通路在其中的关键作用。课题组研究发现早期楤木皂苷治疗可减轻氧化应激，改善胰岛素抵抗后胰腺的长期结构和功能变化，延缓2型糖尿病的发生发展，其作用机制为激活AMPK-GLUT-4（调节糖代谢）和AMPK-ACC-CPT-I（调节脂代谢）信号通路抑制甘油三酯和脂肪酸合成，促进脂肪酸氧化和葡萄糖摄取，调节糖脂代谢，进而改善胰岛素抵抗。顺利验证本项目提出的科学假说，基本揭示了楤木皂苷调节糖脂代谢，改善胰岛素抵抗的机制。在上述研究基础上，我们进一步寻找楤木皂苷中激活AMPK信号通路改善胰岛素抵抗的药效物质，对楤木皂苷中含量1‰以上的所有单体的AMPK激活作用进行筛选，最终确定楤木皂苷中激活AMPK信号通路的活性成分为竹节参皂苷IV-a。延伸的研究表明，楤木皂苷还能抑制α-糖苷酶和α-淀粉酶活性，促进胰岛β细胞释放胰岛素。此外，我们偶然发现楤木皂苷显著减少2型糖尿病合并心肌缺血/再灌注（MI/R）损伤大鼠心肌梗死面积，降低血清乳酸脱氢酶、肌酸激酶水平，机制可能与其对心肌氧化损伤的抑制有关。这些研究结果进一步确认了楤木皂苷除调节糖脂代谢之外，对心血管系统具有重要的保护作用。以上研究结果不仅可使我们对楤木皂苷这一传统药用成分有新的全面的认识，还可为临床有效应用楤木皂苷治疗2型糖尿病奠定理论基础。