HP1α功能蛋白复合体组装的分子机制研究

The fundamental event in life is faithful cell division in which parental genome is equally segregated into two daughter cells. Heterochromatin protein 1 alpha (HP1α) is involved in regulating chromatin and centromere formation and plays an important role in maintenance of chromosome stability during mitosis. Therefore, it would be of great significance to dissect the structure-functional relativity and regulating mechanism of HP1α. My previous study revealed the structural basis of HP1α and borealin interaction (Liu et al., 2014). Our study aims to evaluate the structural basis and function of HP1α dimerization and elucidate regulating mechanism of Aurora B complex assembly by HP1α dimerization. HP1α regulates localization dynamics and kinase activity of Aurora B complex in mitosis. In addition, we will investigate the mechanism and function of HP1α and RIF1 interaction. This study will be a new cut-in point to systematically understand HP1α function in orchestrating functional dynamics of centromere in mitosis. Further examination of HP1α protein dynamics in mitosis will provide a novel prospective on dissecting regulating mechanism underlying chromosome dynamics in mitosis.

正常的细胞有丝分裂通过一系列复杂有序的运动将复制好的父代遗传信息,通过染色体运动均等地分配到两个子细胞中去。HP1α调控染色质与着丝粒的形成并维系细胞有丝分裂过程中染色体稳定性。为此,HP1α蛋白的构−效关联与调控机制是细胞生物学领域的重要科学问题之一。我的近期工作揭示了HP1α与borealin直接相互作用的结构基础(Liu et al., 2014)。HP1α调控有丝分裂重要蛋白激酶Aurora B复合物的动态定位与活性。本项目旨在阐明HP1α蛋白二聚化的结构基础与功能、解析HP1α蛋白二聚化调控Aurora B复合物在着丝粒上组装机制。此外,我将系统研究HP1α与其结合蛋白RIF1的相互作用机制与功能。本研究将是系统解析HP1α调控细胞有丝分裂着丝粒功能动态性的新切入点。本课题的完成不仅对阐明细胞有丝分裂分子动力学机制具有重要的理论价值，同时也将为解析染色体不稳定性形成提供新视角。

正常的细胞有丝分裂通过一系列复杂有序的运动将复制好的父代遗传信息，通过染色体运 动均等地分配到两个子细胞中去。HP1α调控染色质与着丝粒的形成并维系细胞有丝分裂过程中染色体稳定性。为此，HP1α蛋白的调控机制是细胞生物学领域的重要科学问题之一。我们早期的研究揭示了HP1α与borealin直接相互作用的结构基础，以及HP1α调控有丝分裂重要蛋白激酶Aurora B复合物的动态定位与活性(Liu et al., 2014. J Biol Chem)。我们的另一项研究表明HP1α着丝粒定位在间期依赖于表观遗传学修饰H3K9me3，但在有丝分裂期却依赖于含有PXVXL基序的蛋白(Chu el al., 2014. J Biol Chem)。为了探索HP1α在有丝分裂期着丝粒定位的分子机制，我们通过生物信息学及质谱学方法鉴定了一个新的HP1α相互作用蛋白LRIF1。随后的研究证实LRIF1可以在有丝分裂期招募HP1α到着丝粒上，且HP1α-LRIF1的相互作用是完成精确的染色体分离所必需的。LRIF1通过其C端保守的PxVxL基序和HP1α的Chromoshadow 结构域相互作用。突变LRIF1的PxVxL基序会导致HP1α着丝粒定位缺陷及染色体分离异常。总之，这些发现揭示了HP1α着丝粒定位的一个新的调控机制，而LRIF1-HP1α-CPC这种多价相互作用模型体现了着丝粒蛋白质机器的复杂性以及将着丝粒可塑性与染色体稳定性联系起来的重要性(Akram et al., 2018. J Mol Cell Biol)。本工作将是系统解析HP1 α调控细胞有丝分裂着丝粒功能动态性的新切入点。本课题的完成不仅对阐明细胞有丝分裂分子动力学机制具有重要的理论价值，同时也将为解析染色体不稳定性形成提供了新的视角。