SNAPIN介导异常DISC1蛋白转运及清除的机制研究

DISC1 (Disrupted-in-schizophrenia 1) gene is considered one of the most promising candidate genes for schizophrenia, and DISC1 protein is involved in multiple processes during neurodevelopment. Previous studies demonstrated that insoluble DISC1 protein expressioin was upregulated in some schizophrenia patients with chronic mental diseases, and aberrant DISC1 protein forms aggregates in neural cells, which indicate aberrant DISC1 protein expression is one of the possible susceptibility factors for schizophrenia. SNAPIN mediates synaptic vesicle fusion, and regulates axoanl retrograde transport of membrane-organelles such as signaling endosomes and fusion from late endosome to lysosome. Based on our previous studies, in this proposal, we plan to explore the molecular mechanisms underlying the SNAPIN-DISC1 interactions, which mediate aberrant DISC1 protein transport, and lead to aggresome formation. Also we plan to identify the degradation pathways for cytosolic DISC1 degradation and aggregated DISC1 clearance, and to investigate the in vivo neurobiological functions of DISC1 aggregation in wild-type and SNAPIN-deficient mice. In summary, this proposal will uncover a novel mechanism underlying SNAPIN-mediated specific protein transport and clearance and its role in proteostasis maintenance, so that provide new evidences for the pathology of schizophrenia.

DISC1基因是精神分裂症研究领域中最受关注的易感基因之一，在多个神经发育过程中起到重要作用。研究发现部分精神分裂症患者脑组织中不可溶的DISC1蛋白表达显著上调，且具有聚集趋势，提示该蛋白分子异常表达可能是部分精神分裂症的致病因素之一。SNAPIN介导神经元膜相关结构沿轴突的逆向转运，并调控其与溶酶体的融合。本研究拟在前期研究基础上，通过分子生物学、生物化学、细胞生物学等方法阐明SNAPIN-DISC1之间的相互作用方式；SNAPIN介导DISC1聚集体在细胞内逆向转运的机制，及细胞内异常DISC1蛋白清除的分子机理；并在in vivo水平研究DISC1聚集导致的神经生物学功能损害及SNAPIN在其中的作用。从而揭示SNAPIN介导特定蛋白转运的分子模式，维持蛋白质稳态（proteostasis）的重要功能，为阐明精神分裂症的致病机制提供新的理论基础。

精神分裂症是一种常见的、病因尚未完全阐明的重性精神疾病，DISC1基因是精神分裂症的易感基因之一，在神经发育过程中起到重要作用。DISC1蛋白患者脑组织中异常表达可能是部分精神分裂症的致病因素之一。部分精神分裂症患者脑组织中存在不可溶的DISC1蛋白表达显著上，且具有聚集趋势。SNAPIN介导神经元膜相关结构沿轴突的逆向转运，并调控其与溶酶体的融合。本研究通过遗传学研究发现SNAPIN基因与精神分裂症的相关性，通过免疫组织化学、免疫共沉淀等方法证明了SNAPIN-DISC1之间存在相互作用；SNAPIN介导DISC1-aggresome在细胞内的形成及转运；并发现敲减SNAPIN可导致E15.5小鼠皮层神经元突起长度减少；此外，还初步提供了另一精神分裂症易感基因DTNBP1 isoform b（dysbindin-B）的过表达可能参与线粒体自噬途径的线索。从而揭示SNAPIN介导特定蛋白转运的分子模式，维持蛋白质稳态的重要功能，为阐明精神分裂症的致病机制提供新的理论基础。