二甲基硫醚调节蛋氨酸亚砜还原酶A在阿尔茨海默病中的作用与机制研究

Accumulating evidence has shown that the protein oxidative modification level significantly increased in Alzheimer's disease(AD), however, the effect and mechanism remain unclear. Some studies suggested that it may be related with the decreasement of methione sulfoxide reductase A (MsrA). In previous researches, we found that supplement of DMS could increase the enzyme activity of MsrA; decrease the reactive oxygen species content and extend the lifespan of C. elegans and Drosophila. Furthermore, our preliminary experiments found that DMS level decrease in brain tissues of APP/PS1 mice; DMS supplement could decrease the ROS content and rescue the LTP in hippocampus of model mice. So we build our hypothesis that DMS supplement may be an effective therapy to AD. In present study, we would investigate the role of DMS in the dysfunction of MsrA and protective effects of DMS regulation on the cognitive and behavioral performance in a mouse model of AD using behavioral, electrophysiological, biochemical and molecular biological techniques. We hope to reveal the role of endogenous DMS in the pathophysiology processes, provide new information for the pathogenesis and propose a new strategy for the treatment of AD.

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，有研究指出AD中大量蛋白发生氧化修饰，蛋氨酸亚砜还原酶A（MsrA）显著减少，而其机制还未能完全阐明。申请人的前期研究发现，补充二甲基硫醚（DMS）能够增强MsrA功能，减少自由基生成、减少蛋白氧化修饰；DMS在多种组织内均存在，补充DMS能改善线虫衰老状态并延长线虫、果蝇寿命。申请人预实验发现，AD模型小鼠脑组织DMS减少，补充DMS能降低氧化应激水平；在细胞模型中DMS减少Aβ诱导自由基、降低细胞凋亡； DMS孵育能增加脑组织MsrA表达，恢复模型小鼠海马突触长时程增强。因此我们推测DMS具抗AD作用。本研究拟利用转基因AD小鼠模型，采用行为学、电生理、分子生物学等技术，研究AD中DMS变化及机制，DMS能否通过调节MsrA降低蛋白氧化修饰水平减少神经元凋亡、改善认知损伤，为进一步达到预防、治疗AD打下实验基础。

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型，有研究指出AD中大量蛋白发生氧化修饰，蛋氨酸亚砜还原酶A（MsrA）显著减少，而其机制还未能完全阐明。申请人的前期研究发现，补充二甲基硫醚（DMS）能够增强MsrA功能，减少自由基生成、减少蛋白氧化修饰；DMS在多种组织内均存在，补充DMS能改善线虫衰老状态并延长线虫、果蝇寿命，补充DMS能降低氧化应激水平；在细胞模型中DMS减少Aβ诱导自由基。因此我们推测DMS具抗AD作用。我们利用转基因AD小鼠模型，采用行为学、电生理、分子生物学等技术，研究AD中DMS变化及机制，研究发现：① 关键脑区的氧化还原平衡受损是记忆损伤的重要因素，调节脑中的氧化还原平衡能够显著改善记忆功能；② 调节MsrA显著改善模型动物的氧化应激损伤，改善动物行为；③ DMS能够调节MsrA，改善模型动物的神经元损伤，改善动物认知。这些研究发现可能为我们理解AD的发生发展过程、开发治疗AD的新靶点提供新的思路与选择，为治疗AD打下实验基础。