临床用抗生素西索米星的生物合成途径和其中3',4'位双脱羟基转化机制的研究

氨基糖苷类抗生素西索米星（Sisomicin），是临床使用广泛的重要抗感染药物。本课题尝试从西索米星抗性基因的探究开始，结合DNA和编码蛋白的功能分析手段，开展以下工作：1）克隆其完整的生物合成基因簇，并揭示其生物合成途径；2）尝试运用分子遗传学和生物化学的手段阐明在氨糖类抗生素生物合成中特有的三聚糖3',4'位双脱羟基转化的酶催化机理；3）以此生物转化为基础，探索将卡那霉素B或者其它同类抗生素转化为地贝卡星等3',4'位双脱羟基产物，以获得抗钝化酶修饰的抗耐药菌的新型抗生素；4）探索通过对西索米星生物合成途径的遗传修饰，获得有活性的结构类似物。这一研究将增加人类对于氨基糖苷类抗生素生物合成途径的认识，丰富糖化学领域的酶催化反应类型，并将增强人类运用代谢工程获得抗耐药菌的新型抗生素的能力。