CSE/H2S系统在盆腔子宫内膜异位症病灶形成中的作用及分子机制验证

Endometriosis, a major contributor to pelvic pain and infertility.Because of its enigmatic etiopathogenesis, there is currently no satisfactory therapy for all patients with endometriosis. In that case , to better understand the pathogenesis of endometriosis is very critical. Peritoneal endometriosis, which is dependent upon estrogen for its growth, derives from retrograde menstruation of steroid hormone-sensitive endometrial cells and tissues , which implant on peritoneal surfaces and elicit an inflammatory response.In our previous study, we found that the expression of CSE in endometriosis tissues is higher than that in normal endometrial tissues. Cystathionine γ lyase (CSE) can synthesize H2S from cysteine. H2S is a recently discovered gasotransmitter , which is an important cell signaling molecule that may be of fundamental importance for cellular functions such as inflammation etc. Thus, we hypothesize that CSE/ H2S system might be critical for the etiopathogenesis of endometriosis. So this study is to investigate the effects and mechanism of CSE/ H2S system involved in the pathogenesis of endometriosis in vivo and vitro in order to provides theoretical support for further research.

子宫内膜异位症是造成女性盆腔痛及不孕的最主要原因，临床诊断和治疗较为棘手。研究表明子宫内膜细胞或组织随经血逆流，种植于腹膜表面引起炎症反应，进而引发一系列病理生理反应最终形成内异症病灶。本课题组前期结果显示内源性胱硫醚－γ裂解酶(CSE)在内异症患者病灶组织中表达水平明显高于正常子宫内膜组织。CSE可在体内合成内源性硫化氢(H2S)，后者为新近发现的气体介质，介导多种细胞炎症反应，并与肿瘤转移有关。这意味着H2S在内异症发生发展中可能起到重要作用。本项目从体内体外同时研究CSE／H2S系统在内异症病灶形成过程中的作用及分子机制，并运用原位杂交技术检测内异症组织及正常内膜组织临床样本的表达，结合患者病情及其严重程度、复发和预后等相关性统计学分析，探讨其在内异症临床诊疗中的实际应用价值。

硫化氢（H2S）为一种广泛存在调节细胞功能的的重要介质，人体中硫化氢可由CSE和CBS酶途径合成，参与机体多种生理病理过程的调节。近来研究研究表明H2S在炎症中起着关键作用，然而硫化氢在子宫内膜异位症发生发展中的作用机制目前仍不清楚。该项目的研究目的是探索硫化氢在内异症中的作用，为内异症的发病机制提供研究依据。首先，我们采用免疫组化和免疫细胞化学的方法检测正常内膜、内异症病灶中的组织或细胞中硫化氢合成酶CSE、CBS的表达水平。然后采用CCK-8法检测细胞的增殖活力，通过过表达硫化氢合成酶CSE、CBS，提高细胞内源性硫化氢水平后，检测细胞增殖能力。并通过采用NF-κB通路抑制剂来验证硫化氢作用于人子宫内膜间质细胞（HESC）的下游机制。最后，我们通过构建小鼠子宫内膜异位症模型来进行体内验证硫化氢的作用机制。结果证明：硫化氢合成酶CSE、CBS在异位灶中均高表达，外源性或内源性提高硫化氢水平能促进HESC增殖，且硫化氢能激活下游的NF-κB通路。给予硫化氢合成酶抑制剂对小鼠内异症病灶的形成有显著抑制作用。该项目研究结果提示硫化氢可能成为内异症临床应用中的潜在新靶点。