双重功能化修饰的聚偏氟乙烯血液透析膜及其血液相容性研究

This project focuses on the interface between hemodialysis membranes and human blood where blood coagulation occurs at. According to the clotting and hemolysis mechanism occurs at interface between hemodialysis membranes and human blood, poly(vinylidene fluoride) (PVDF) as the membrane material is modified using hydrophilic, nontoxic, nonantigenic, biocompatible acryloylmorpholine(ACMO) and small molecule argatroban with anticoagulation effect by mean of chemical modification of membrane materials to prepare a new hemodialysis membrane with excellent biocompatibility and anticoagulation property. The effect of polymerization conditions, components ratio, hydrophilic/hydrophobic property and membrane forming conditions on the structure, physico-chemical property of membrane surface, biocompatibility and dialysis performance will be investigated. The interaction between microstructure, chemical composition of biomaterial surfaces and blood will be revealed at a molecular level to realize the good plasma protein and blood platelet resistance in human blood of hemodialysis membrane, and high removed rates of middle molecular substances. The above results will provide guidance on the design and preparation of hemodialysis membrane which is more suitable for clinical need.

本项目针对血液净化凝血发生的关键部位一血/膜的接触层面，以生物材料与血液接触之后的凝血与溶血机制为理论指导,从分子设计出发，以聚偏氟乙烯为基膜材料，以亲水、无毒、无抗原性、生物相容性极佳的丙烯酰吗啉（ACMO）和具有高效抗凝作用的小分子阿加曲班作为改性剂，构建具有良好血液相容性和抗凝性能的新型血液透析膜。研究聚合条件、各组分比例、亲疏水性、成膜条件等对成膜结构、成膜表面物化性质及膜的血液相容性、透析性能等的影响，从分子水平上揭示血液组分与生物材料表面微观结构、化学组分等的相互作用和影响规律，实现血液透析膜对蛋白质吸附和血小板粘附的有效抑制和高效抗凝，以及中分子毒素的高清除率，探索一种新的血液透析膜抗凝抗栓方法，为进一步开拓更适合临床需要的血液透析膜奠定基础。

本项目针对血液透析过程中膜材料生物相容性较差易引起机体一系列防御反应和对中分子毒素清除率低进而影响患者生活质量和存活率的问题，以聚偏氟乙烯（PVDF）为基膜材料，以亲水、无毒、无抗原性、生物相容性极佳的丙烯酰吗啉（ACMO）和具有高效抗凝作用的小分子阿加曲班（AG）及L-精氨酸（L-Arginine）作为改性剂，构建具有良好血液相容性、抗凝性能和高的中分子清除率的新型血液透析膜。首先制备了PVDF-g-PACMO共聚物平板膜，表现出较PVDF膜改善的血液相容性；进而制备了ACMO和AG双重修饰的PVDF-g-(PACMO-PAA-g-AG)共聚物平板膜，既保持了较佳的血液相容性又具备了较好的抗凝性，特别是显示了较低的溶血率（HR，1.81%）和较长的活化部分凝血活酶时间（APTT，94.5s）。在此基础上，初步探索纺制了PVDF/PVDF-g-ACMO共混中空纤维膜，显示了较好血液相容性的同时，对于小分子尿素和中分子溶菌酶的清除率也分别达80%和60%，基本满足了血液透析对于毒素清除的要求；进而，从提高中分子毒素清除率出发，考虑成膜、成孔机理，通过改变凝固浴温度、芯液组成和空气浴高度三种纺丝工艺条件，得出了纺制血液透析膜最佳工艺参数；最后，按照最佳纺丝工艺，以L-Arginine代替AG，降低成本的同时，以本体聚合和表面修饰相结合制备了L-Arginine和ACMO双重修饰的综合性能良好的血液透析膜，改性膜具有较好的血液相容性的同时，抗凝性增加明显（APTT, 140s），对于大分子BSA的截留率均保持在90%以上，对于小分子尿素和中分子溶菌酶的清除率最高可达81.5%和70%，且已高于文献报道水平。本项目通过研究揭示了聚合与成膜条件、亲疏水性等对膜结构、膜表面物化性质及血液相容性与透析性能等的影响规律，确定了制备血液透析用中空纤维膜的最佳纺丝工艺参数，实现了血液透析膜对蛋白质吸附和血小板粘附的有效抑制和高效抗凝，以及中分子毒素的高效清除，为进一步开拓更适合临床需要的血液透析膜奠定了基础。