尾加压素II对盐抵抗Dah1大鼠的血压调节作用及机制研究

我们前期研究观察到部分透析患者容量扩张可维持血压正常，这种现象称为容量抵抗，主要原因是总外周阻力下降所致，但其发生机制不清。尾加压素II（UII）是一种生长抑素样环肽，给SD大鼠输注后可引起显著降压效应，我们既往研究发现容量抵抗的腹膜透析患者血浆尾加压素的水平显著升高。本项目拟选用Dahl盐抵抗大鼠模拟临床上观察到的容量敏感性高血压和容量抵抗性正常血压，并与盐敏感Dah1大鼠做对照，观察两种模型动物在给予高盐饮食后的血浆 UII水平和血压有无差异， 两种动物的离体血管对UTII的效应及血管收缩与舒张的信号通路，UIImRNA在两种模型动物的肾脏、心脏及胸主动脉的表达有无差异，以及干预UTI的作用（应用UT受体拮抗剂Urantide 静脉输注，以及UT受体基因敲除）后血压的变化，证实UTII参与Dah1盐抵抗大鼠高盐负荷后血压的调节，通过内皮依赖的一氧化氮途径,从而阐明透析患者容量抵抗的机制

我们前期研究发现部分透析患者容量扩张但可维持血压正常，主要原因是总外周阻力下降所致，但其发生机制不清。我们提出假想是尾加压素Ⅱ（UⅡ）在血压调节中发挥了作用。本项目研究了105例腹膜透析患者，并选用Dahl盐抵抗（SR）大鼠模拟临床上观察到的容量超负荷而血压维持正常的状况，并与Dah1盐敏感（SS）大鼠做对照，并研究离体血管，观察UⅡ对离体主动脉的作用及信号通路，以及干预UII的作用（UII受体基因敲除）后血压的变化。.我们的结果首次发现：1.收缩压低于130mmHg的腹膜透析患者，其血浆UII浓度明显升高。研究还表明，UII浓度在血压维持正常的容量超负荷患者中显著高于表现为高血压的容量超负荷患者。2.高盐负荷后SS大鼠血压显著上升，而SR大鼠的血压无明显变化，血浆及尿的 UII水平显著高于SS大鼠；24小时尿钠排泄和肌酐清除率亦显著升高；基线时两种大鼠在肾脏的表达并无差异；UII及受体的表达主要位于肾小管上皮细胞；高盐负荷后SR大鼠的肾脏UII及UII的受体GPR14的mRNA和蛋白的表达显著明显高于SS大鼠，主动脉UII的受体表达无差异，而SR大鼠肠系膜上动脉上UII受体的表达上调。3.离体血管实验显示：小剂量的UII（5nm）对离体的SR及SS大鼠主动脉均有收缩功能，大剂量UII（100 nM）均有轻度舒张功能，且两种动物的离体血管收缩和舒张能力无显著差异；使用一氧化氮氧合酶抑制剂L-NAMEI可以抑制UII介导的血管舒功能，阻断一氧化氮途径后，UII对SR大鼠主动脉的收缩功能强于SS大鼠。Western blot结果显示UII介导SR大鼠主动脉收缩信号钙调蛋白和Rho相关蛋白激酶1 （ROCK1）的表达显著下调。4.UⅡ受体敲除的小鼠，高盐负荷第4周起，收缩压显著高于野生普通型小鼠，而24小时尿钠排泄量及肌酐清除率显著降低。.本研究首次在国际上证实UII在容量超负荷而血压正常的腹膜透析患者发挥作用；还在高盐负荷后SR大鼠的血压调节中发挥作用，经内皮依赖的一氧化氮途径舒张血管，除此以外，UII还通过增加肾小球滤过率促进尿钠排泄，以及直接促进肾小管上皮细胞对钠的排泄来调节血压。本研究发现了肾脏病合并高血压的新发病机制及新的干预靶点。.通过本项目资助已发表SCI收录论文6篇，已接收1篇，培养毕业研究生2名，还有3名研究生在读。