Ibrutinib下调MDSCs逆转PD-1抗体治疗晚期非小细胞肺癌耐药的机制探究

PD-1 antibody immunotherapy has been the first-line treatment in some sorts of NSCLC, while the ORR was still lower than 20%. The resistance of the PD-1 antibody is the main mechanism of the limited efficiency. A phase II study of the combination regimen of Ibrutinib plus PD-1 antibody is ongoing in US. The preliminary result showed that: The Ibutinib could reverse the resistance of PD-1 antibody on NSCLC to enhance the anti-tumor efficiency. Our previous study conduced the resistance of PD-1 antibody was related to the up-regulation of MDSCs after the immunotherapy and the resistance of the immunotherapy was up regulated by the STAT3-NF-kB-IDO pathway. We are trying to conduct this study to confirm the relevance of PD-1 antibody resistance and the up-regulation of MDSCs in NSCLC patients. We will study the mechanism of the Ibrutinib regulation on MDSCs to reverse the PD-1 antibody resistance from in vitro cell culture system and from in vivo mouse model. Finally we will study from the patients, the in vitro cell level and the in vivo mouse model to uncover the function and the regulation mechanism of Ibrutinib on MDSCs to reverse the resistance on PD-1 antibody, respectively.

虽然PD-1抗体已经在部分晚期NSCLC中跃居一线治疗，但其临床有效率仍不足20%。PD-1抗体耐药是其疗效有限的主要原因。一项Ibrutinib联合PD-1抗体治疗晚期NSCLC的II期临床研究结果初步提示：Ibrutinib可以逆转PD-1抗体耐药，协同提高PD-1抗体疗效。我们前期工作发现：①PD-1抗体在晚期NSCLC中的耐药与MDSCs上调相关；②PD-1抗体在晚期NSCLC中通过STAT3-NF-kB-IDO通路上调MDSCs诱导耐药。本研究拟通过晚期NSCLC患者临床资料分析证实MDSCs与PD-1抗体耐药相关性；利用体外细胞学实验和体内小鼠模型探讨Ibrutinib调控MDSCs数量和功能从而逆转PD-1抗体治疗晚期NSCLC耐药的机制。分别从临床患者、体外细胞水平、体内小鼠荷瘤模型三个层面揭示Ibrutinib在逆转PD-1抗体治疗晚期NSCLC耐药中的作用及调控机制。

虽然PD-1抗体已经在部分晚期NSCLC中跃居一线治疗，但耐药是其有效率不足20%的主要原因。一项Ibrutinib联合PD-1抗体治疗晚期NSCLC的II期临床研究提示Ibrutinib可以逆转PD-1抗体耐药。但在本研究开展过程中Ibrutinib抑制剂与PD-1抗体在肺癌中开展的大型III期临床试验以失败告终，提示我们进一步开展以此临床现象为基础的转化研究意义不大。所以我们团队调整思路经过查询大量文献以及前期研究基础发现Cereblon可能是一个潜在有效的与PD-1抑制剂联合增效的有效抗肿瘤靶点。其理论基础为，Cereblon是在2012年《科学》杂志上被首次发表为免疫调节剂沙利度胺及其类似物的直接作用靶点。目前也有多个Cereblon抑制剂与PD-1联合治疗实体瘤临床试验。为此我们调整了试验设计。我们的研究发现：Cereblon缺失或用Cereblon E3连接酶调节化合物治疗可引起高代谢T效应细胞表型。激活的CD8+T细胞的营养消耗和代谢是通过cereblon控制Myc来调控的。Cereblon (CRBN) ，是DDB1-cullin-RING E3泛素连接酶复合物的一种基质受体，也是这类药物唯一已知的分子靶点；药物诱导的泛素依赖的“新底物”如IKAROS、AIOLOS和CK1α的降解可解释其生物活性。但目前仍远不清楚的是，这些Cereblon E3连接酶调节化合物是否破坏了CRBN的内源性功能。我们报告了CRBN在利用抗原特异性CD8+T细胞效应反应的反馈环中所起的作用。具体地说，小鼠CD8+T细胞CRBN缺乏增强了它们的中心代谢，表现为生物能量增加，葡萄糖和氨基酸运输增强后的多胺超生理水平，以及代谢酶的表达增加，包括多胺生物合成酶鸟氨酸脱羧酶。重要的是，用Celeblon调节化合物治疗可类似地增强人类CD8+T细胞的中心代谢。值得注意的是，通过调节化合物或CRBN缺乏对CD8+T细胞的代谢调控与主要代谢调节因子MYC的增加和持续表达有关。最后，无论是在体外还是在体外，CRBN缺陷的T细胞对黑色素瘤细胞均具有增强的抗原特异性细胞溶解活性，并可推动加速高侵袭性的移植物抗宿主病。综上所述，CRBN的功能是调控CD8+T细胞的激活，提示其可能成为与PD-1抗体联合增效的有效靶点。