HCVc-STAT3-Nanog途径在肝癌发生中的作用

丙型肝炎病毒核心蛋白(HCV-C)导致肝癌的发生已被认可，但具体机制仍不清楚。干细胞因子Nanog在多种肿瘤表达，并可导致细胞恶性转化，被认为是癌基因。我们发现，Nanog在HCV-C阳性肝癌组织中高表达，转染HCV-C可上调肝癌细胞中Nanog表达，提示HCV-C可能通过上调Nanog促进肝细胞转化致肝癌发生，那么，HCV-C如何上调Nanog的表达？研究发现，在Nanog启动子转录起始位点上游5kb处有一个STAT3结合位点。进一步发现，HCV-C致肝细胞转化时STAT3激活，STAT3抑制剂可下调肝癌细胞中Nanog的表达。由此，我们提出：HCV-C作为病因，通过激活STAT3调控Nanog表达，促进肝细胞转化，参与肝癌的发生。本项目拟着重研究HCV-C激活STAT3及STAT3调控Nanog的机制，为阐明HCVc-STAT3-Nanog途径在肝癌发生中的作用提供充分的科学依据。

丙型肝炎病毒核心蛋白(HCVc)导致肝癌的发生已被认可，具体机制仍不清楚。干细胞因子NANOG在乳腺癌、前列腺癌等异常表达，并与多肿瘤的发生、发展等密切相关，被认为是癌基因。HCVc是否调控NANOG表达参与肝癌发生发展尚不清楚。通过本项目的顺利开展，我们发现转染HCVc后肝癌细胞NANOG表达升高，敲除HCVc表达可抑制肝癌细胞NANOG的表达水平，表明HCVc可上调肝癌细胞NANOG的表达；我们还发现转染HCVc可引起stat3蛋白磷酸化而激活stat3通路，而stat3抑制剂AG490可下调肝癌细胞NANOG表达水平。软件分析发现NANOG启动子转录起始位点上游1.1kb处有一个stat3结合位点。Chip实验证实磷酸化stat3可直接与NANOG启动子的stat3位点结合从而调控nanog基因的转录表达。此外，本项目还发现NANOG可调控cyclin D1及MDR1的表达，并参与调控肝癌细胞及侧群细胞增殖、侵袭、化疗耐药等生物学特性。由此我们证实了肝癌发生发展中“HCVc-stat3-NANOG”这一信号途径的存在，阐明了HCVc作为病因，激活STAT3而调控干细胞因子NANOG的转录表达，进而参与调控肝癌的恶性生物学行为，揭示了HCVc调控NANOG的表达机制及其在肝癌发生发展中的作用，为HCVc致肝细胞癌发生发展中的干细胞因子作用机制提供科学的实验依据，也为HCVc诱导肝癌中干细胞多能性因子NANOG异常表达提供合理的科学解释。