小鼠胚胎大脑皮层细胞的DNA双链断裂应答机理

机体的基因组DNA随时受到内源性和外源性DNA损伤因子的威胁，在一定条件下会导致基因组不稳定性的发生并引起疾病。DNA双链断裂对基因组的毒性最大，常常导致细胞凋亡和染色体畸变。哺乳动物胚胎发育时期的神经系统对双链断裂极为敏感，一旦出现DNA损伤应答机制（如DNA连接酶4，Lig4或细胞周期检验点基因TopBP1）的缺陷，中枢神经系统的胚胎发育将会受到严重危害，从而导致先天性小脑症。我们将利用带有Lig4和TopBP1点突变的缺陷小鼠品系研究DNA双链断裂点在神经系统胚胎发育时期的发生，神经干细胞/前体细胞对DNA损伤的独特应答方式，并探索胚胎神经细胞对离子射线极为敏感的分子机理和神经系统生理性重组热点的可能性。该研究对加强放射安全，提高生育水平具有很高的现实意义。

本项目针对哺乳动物胚胎发育时期的中枢神经系统对双链断裂极为敏感的特征，利用DNA损伤应答机制缺陷的小鼠模型（包括DNA连接酶4，胞周期检验点基因TopBP1和Rad9A），探讨导致先天性小脑症的分子机制。在研究过程中，我们发现了DNA双链断裂点在大脑皮层胚胎发育时期的发生特征，阐明神经干细胞/前体细胞对DNA损伤的独特应答方式。在基金委项目资金的支持下，本项目在知名神经学期刊（J Neuroscience）上发表文章一篇，另有三篇已经投稿。重要的是，通过分子生物学和遗产学交叉研究，本课题衍生出另外两个重要的研究方向，有望使我们更加深入地理解先天性大脑发育不全的分子和生理机制。