新型靶向配体CL429防治辐射损伤的作用及机制

Severe ionizing radiation injury is world widely healthy threaten during the development of nuclear power application. Refer to our previous data and literature analysis, we screened a novel targeting ligand, CL429, which possessed good therapeutic effect on radiation injury and low toxicity. Our prior data showed that drug administration before/after radiation could both prolong mice survival and CL429 played its radiation protection role by combining target TLR2/NOD2 and unknown pathway. Our project will focus on the drug safety of CL429 and the role of CL429 on prevention and treatment of radiation injury. We will investigate the underlying mechanism of CL429 in molecules, cells, tissues and animal levels. We will identify the key molecules involved in underlying molecular mechanism by well-designed gene knock-out mice model. In conclusion, our project will investigate the role of CL429 in treatment of radiation injury and highlight the potential value in translational medicine. Meanwhile, the elucidation of the molecular mechanism of CL429 in radiation protection will provide a better understanding of the pathogenesis of radiation injury.

重度电离辐射损伤的防护和治疗是世界难题，亟待解决。我们筛选出一种对辐射损伤具有明确防护和治疗作用、高效低毒的新型靶向配体CL429。与现有辐射防护剂相比，照前/后给药均能显著延长小鼠生存期。进一步机制研究显示CL429可能主要通过联合靶向TLR2/NOD2，还可能通过新途径发挥高效辐射损伤防治作用。本研究将在此基础上，拟通过体内外毒性实验进一步明确其安全性，并从分子、细胞、组织、活体多层次阐明CL429对辐射损伤的防治效应及其规律；采用基因敲除小鼠模型和高通量测序等技术手段分析CL429防治辐射损伤作用的信号转导途径，找出介导其防治辐射损伤作用的下游关键效应分子，并加以验证。对CL429防治辐射损伤机制的深入研究将有助于解决电离辐射损伤的关键难题；进一步明确CL429的临床应用价值，有望提供一种高效低毒的新型辐射损伤防治制剂，为我国重度电离辐射损伤救治难题寻找新的解决途径。

研究电离辐射损伤防治新理论、新途径和新技术具有重大国防需求，也具有重要理论和潜在应用科学价值。该领域目前面临的最主要科学难题是缺乏高效低毒的辐射防护剂。目前国内外针对大剂量照射导致的重度骨髓型急性放射病等电离辐射损伤还没有有效的治疗手段。 . 本课题在国家自然科学基金资助下，根据原计划书内容，从20种TLR2/nod2等信号通路相关靶向配体中首先明确了1种新型高效低毒的辐射损伤防治性配体CL429，具有重要的应用前景。同时我们还发现CL429之外，ADP-Heptose,G-MDP,CRX-527和Zym等对辐射损伤也有一定的防护作用，展现出了潜在的应用机制，继之在多层次阐明了CL429对细胞和活体动物辐射损伤的防治效应；我们还发现CL429可以显著保护肠道干细胞免于电离辐射损伤具有良好的科学价值和应用前景；最后发现CL429治疗辐射损伤的作用机理：我们发现CL429可能主要通过TLR2-Myd88-IL-6通路，部分通过NOD2发挥高效低毒的辐射损伤防治作用;同时成功筛选出CL429辐射防护下游相关潜在新关键效应分子和辐射损伤防治潜在新靶点S100a9，Reg3γ和Tifa等；并部分采用KO小鼠实验体系初步明确。以上发现均具有原创性和延续性；本项目以及后续研究将有望提供1-2种高效低毒的新型辐射损伤防治制剂，为我国重度电离辐射损伤救治一国防和国家安全领域的难题寻找新的解决途径。. 本项目总体执行情况良好，标注本基金已发表论文7篇，其中第一标注3篇；其中SCI论文6篇，总影响因子44.6；后续已经成文待发表SCI论文1-2篇；本项目负责人晋升为教授；项目组2名中级职称成员均晋升为副教授；项目组成员刘艳芳获得国家优秀青年科学基金项目资助；培养和协助培养博士研究生2名；培养硕士研究生3名，其中课题组2名博士和2名硕士研究生也均获得了国自然青年科学基金的资助，为放射医学培养了后备人才。受邀在国内外学术做大会报告2次，分会报告或交流3次；总之顺利完成本项目。