复杂吡咯烷生物碱的全合成及相关合成方法学研究

This proposal aims to develop new strategic methodology for the total synthesis of natural products. The 5-unsubstituted pyrrolidines are privileged substructures of numerous biologically active natural products, drugs and organocatalysts. The synthesis of highly functionalized 5-unsubstituted pyrrolidines has been less developed. The application of the cyano group as a traceless activation group for [3+2] cycloaddition of azomethine ylides to construct aforementioned ring system via a two-step process has been designed. If success, this method will be applied to the total synthesis of actinophyllic acid and uncarine C which exhibited bioactivities related to cardiovascular diseases. Currently we have accomplished the method development and finished the total synthesis of pyrrolizidine natural product isoretronecanol with the new method as key transformation. Meanwhile we have successfully constructed the ABCD ring system of actinophyllic acid with our new methodology as key reactions. The current research progress provides a very promising perspective to current proposal, and the subsequent procedures are feasible according to literatures, thus ensuring the success of this project.

本项目拟通过合成方法学的创新实现天然产物的高效合成。5-位未取代吡咯烷结构单元在天然产物、药物分子以及有机催化剂中广泛存在，然而目前其有效合成手段却非常匮乏。本项目拟首先发展以“氰基无痕活化”的[3+2]环加成反应构筑5-位未取代吡咯烷环系的新策略，然后将此策略应用于具有良好抗心血管疾病活性的复杂吡咯烷生物碱Actinophyllic acid和Uncarine C的全合成之中，最后将开展天然产物构效关系的初步研究。目前方法学研究已获成功，该方法具有条件温和、底物范围广等特点，并被成功应用于Isoretronecanol的全合成中，该结果已在国际一流刊物上发表。通过使用该方法，Actinophyllic acid的全合成工作也取得重要进展，获得ABCD四环体系。本项目已经基本完成方法的构建，全合成也已取得阶段性成果，扎实的工作基础将为本项目的顺利实施提供保障。

杂环化合物及含杂环天然产物是药物的主要来源之一。本项目围绕复杂吡咯烷生物碱的全合成这一主题，通过发展杂环合成新方法，开展了活性天然产物Actinophyllic acid，Isoretronecanol和Periconiasin A等的全合成研究。我们首先发展了利用氰基作为活化基团，通过1,3-偶极环加成和还原脱氰基化序列反应实现高效构筑5-位未取代吡咯烷衍生物的合成方法学，然后利用该策略以五步实现了吡咯里西啶生物碱Isoretronecanol的全合成。我们还发展了以1,3-偶极环加成和程序还原两步反应构建β-脯氨醇的新方法，并用其合成了包括生物碱Martinellic acid的三环核心骨架在内的一系列多杂环化合物。通过上述新方法，我们合成了重要中间体吲哚取代的β-脯氨醇，然后通过Bach碳氢活化反应引入吲哚-2-位酯基侧链，接着利用Ghosez试剂实现了具有挑战性的八元氮杂环的构建，从而实现了复杂吲哚生物碱Actinophyllic acid的核心四环体系的构筑。我们从L-亮氨酸出发构建内酰胺片段，从 L-天冬氨酸从发构建手性多烯片段，然后将两个片段连接，接着通过分子内的Diels-Alder反应同时构建了6元环和9元环，最终实现了含有吡咯烷酮结构单元的天然产物Periconiasin A的不对称全合成。此外为实现复杂天然产物中桥环结构的构筑，我们还发展了构象控制的烯烃复分解关环反应构筑双环[n.3.1]桥环体系的新策略。我们的研究成果得到了国际同行的广泛认可，同时具有重要的应用前景。